这么好的疫苗为何姗姗来迟

宫颈癌是中国15岁-44岁女性中的第二大高发癌症，由HPV病毒导致，每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28%。

7月18日，中国国家食品药品监督管理总局　(CFDA)　批准了首个预防宫颈癌的HPV疫苗进入我国。该疫苗是英国葛兰素史克公司研制的希瑞适(Cervarix，此前译为卉妍康)，预计明年年初在内地上市。

10年前，发达国家的女性就有了HPV疫苗的保护，但在人们的记忆中，中国大陆女性需要到香港或国外，才能接种宫颈癌疫苗。HPV疫苗迟至今日才获准在中国内地上市，不仅耗费了漫长的时间，甚至还有人认为，希瑞适是一个即将被淘汰的疫苗，并不能保护中国女性。到底该如何来看待这个疫苗?　人类对HPV病毒了解多少?　世界上HPV疫苗的研发状况又如何呢?

有关安全性的种种非议

英国制药公司葛兰素史克(GSK)研制的希瑞适HPV疫苗近日被中国国家食品药品监督管理总局批准，成为首个可以进入内地市场的宫颈癌疫苗。

2006年全球首支HPV疫苗上市，之后第二年，就开始了在中国内地的上市之路。为何这一过程耗费了近10年时间？　究其原因，和疫苗的安全性紧密相关。

“尽管目前HPV疫苗已在全球160多个国家批准使用，但也屡遭非议并面临各种问题，其中一个问题便是安全性，由此阻止了该疫苗在世界各国的广泛使用。一个标志性事件是：在2013年上半年，30多名日本女性接种HPV疫苗后出现浑身疼痛，而且经过治疗后症状不见好转。”

日本女性接种的HPV疫苗，也是葛兰素史克公司生产的、将于明年年初进入我国市场的二价疫苗希瑞适(Cervarix)。对于这一药物不良事件，日本厚生劳动省采取了紧急应对措施，会同葛兰素史克公司进行安全评估。在2013年5月的第一次会议上，厚生劳动省认为没有理由担心HPV疫苗的整体安全性，但是6月14日厚生劳动省的第二次会议决定，暂时中止“主动推荐”现有的两种HPV疫苗———希瑞适和美国默沙东公司的加德西(Gardasil)，并要求葛兰素史克公司提供增补数据。不过，HPV疫苗的接种仍然包含在日本政府提供的女性免疫接种项目中，女性可在被告知详细的疫苗接种获益与风险后，自由选择接种。

基于调查后的评估，日本厚生劳动省把接种疫苗的决定权下放给了公众，但是，卫生部门应当向女性详细说明获益与风险。随后，世界卫生组织的调查也支持HPV疫苗。2013年6月　13日，世界卫生组织的疫苗安全性全球顾问委员会　(GACVS)　针对HPV疫苗做了常规的安全性评估，认为HPV疫苗有可靠的安全性，也肯定了制造商迄今为止针对潜在风险进行的检查工作。

虽然希瑞适和加德西疫苗仍然在世界许多国家正常使用，但是，也被各国疾控中心进行了更为严格的监控，并要求及时报告这两种疫苗的各种不良反应，哪怕是最细微的不良反应。

鉴于中国与日本在人种、生活习惯、气候和地理等方面有比较大的相似性，HPV疫苗引发了中国的格外关注，国家食品药品监督管理总局希望葛兰素史克公司能够针对中国公众提供更多的安全性证据。葛兰素史克公司也接受了这一要求，再次对疫苗的安全性展开了专门针对中国女性的研究。

该公司在中国展开了一个长达6年的大型研究，参与者有6000多人，分成接种组和对照组进行对比。结果显示，希瑞适对预防宫颈癌和与HPV相关的宫颈疾病方面具有较高的保护效力，与全球临床研究的数据是一致的，即对70%的宫颈癌有预防效果。

此外，此次希瑞适的获批也在于国家食品药品监督管理总局接受了世界卫生组织和专家的意见，改变了评判宫颈癌的标准。2014年4月，世界卫生组织发布　《预防HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告》，“建议将宫颈或肛门内6个月或更长时间的HPV持续感染，作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。”

如果采纳这一意见，则可使临床试验的观察周期缩短2-3年。中国、印度和日本都坚持本土临床试验。但在HPV疫苗临床试验上，印度和日本均采用了世界卫生组织推荐的“持续感染”作为终点标准，缩短了临床试验时间，所以疫苗很快上市。

HPV有哪些种类

人乳头状瘤病毒　(HPV)　是一种嗜上皮性病毒，在人和动物中分布广泛，有高度的特异性，易感染人类表皮和粘膜鳞状上皮。它感染表皮引起的增生性病变称为“疣”，感染粘膜鳞状上皮引起的增生性病变称为“乳头瘤”。

已知的HPV有100多种类型，其中一些可引起人类良性的肿瘤和疣，但约有15种高危病毒类型与宫颈癌、

阴道癌、外阴癌、肛门癌、头颈癌等恶性肿瘤密切相关。

早在1999年　《病理学杂志》　上发表的一项研究表明，在99.7%的宫颈癌患者体内都能发现高危型人乳头状瘤病毒感染。此后，世界卫生组织(WHO)　及国际癌症研究中心确认，高危型HPV病毒持续感染是宫颈癌发生的主要病因，于是针对人乳头状瘤病毒的HPV疫苗应运而生。HPV疫苗于2006年6月获得美国食品和药品管理局　(FDA)　批准上市，成为世界上第一个癌症疫苗，HPV疫苗的问世也被评为该年度十大医学新闻之一。

然而，由于HPV的种类繁多，HPV疫苗并不能预防所有HPV类型的感染。

在已知的100多种HPV类型中，低危型　(非癌相关型)　病毒种类有HPV1、2、3、4、7、10、27、40、42、43等，而与癌症相关的高危型有：与疣状表皮发育不良相关的HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25等，以及与生殖道癌变相关的HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59等。

“目前全球范围内应用的HPV疫苗一共有3种，一种是葛兰素史克公司研发的二价疫苗希瑞适　(Cervarix)，另两种是由默沙东公司研发的四价和九价疫苗，商品名是加德西　(Gardasil)。

HPV病毒有上百种亚型，“价”越高的疫苗，代表能预防的HPV病毒类型越多。”

根据HPV与癌症发生的危险性高低，HPV被划分为高危型和低危型两类。一般情况下，只有持续性高危型HPV感染才会导致宫颈癌，而且分不同的宫颈癌。

高危型HPV主要有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型等。

希瑞适对中国女性是否有效

有望于明年年初正式上市的希瑞适是一个二价疫苗，针对HPV高危16型和18型，采用3剂免疫接种程序。

目前全球上市的HPV疫苗共有3种，一是希瑞适二价疫苗　(能预防16、18型HPV诱发的宫颈癌)，二是加德西四价疫苗　(能预防6、11、16、18型HPV诱发的宫颈癌)，三是加德西9价疫苗　(可预防6、11、16、18、31、33、45、52和58型HPV诱发的宫颈癌)。

对欧美国家的调查发现，70%的宫颈癌与HPV16和HPV18相关，所以希瑞适可以保护70%的女性免受宫颈癌的侵袭。但由于环境和人种的不同，能保护大部分欧美女性的HPV疫苗未必就能让中国女性获益，因而需要用中国本地的数据来说话。这也正是中国国家食品药品监督管理总局坚持要求宫颈癌疫苗要进入中国市场，必须要有中国本土实验数据的正当和强有力的理由。这个管理条款早就写进了　《药品注册管理办法》，进口疫苗必须在国内用中国人进行临床试验才可以上市。

希瑞适获得批准，当然是通过了中国人的试验。但也有消息称，希瑞适预防HPV16和HPV18引起的宫颈癌与中国女性相关性不大。因为，从2010年至2013年，有研究调查了从哈尔滨到广州的10个城市、55000多人的HPV感染现状，发现在中国人群中，感染率最高的HPV是16、52和58型。所以，即便接种希瑞适，也不能预防大部分中国女性患宫颈癌。

“尽管目前的疫苗没有覆盖所有HPV病毒亚型，但70%的宫颈癌发生都与HPV16、18有关，而HPV6、11则可能与尖锐湿疣等疣病的发生有着密切关系。现有两种疫苗希瑞适和加德西的区别在于，除了用于女性外，后者还可用于男性。”

但是，中国医学科学院肿瘤医院领导的一项全国多中心研究　(在全国7个大区19家医院进行)，调查了1200多例宫颈癌与癌前病变患者中不同基因型引起宫颈癌的关系，定量估计引起中国女性宫颈癌的主要HPV基因型，发现HPV16、18型占中国女性宫颈鳞癌的85%左右。

中国抗癌协会肿瘤流行病专业委员会主任委员、卫生部疾病预防控制局子宫颈癌专家组组长乔友林等人发表于2007《中华流行病学杂志》　的题为“中国妇女子宫颈HPV病毒型别分布分析”指出，对1335例浸润性子宫颈癌　(ICC)、394例子宫颈鳞状上皮内高度病变　(HSIL)、381例子宫颈鳞状上皮内低度病变　(LSIL)　和2584名正常对照组进行研究，发现HPV16、18型在浸润性子宫颈癌、子宫颈鳞状上皮内高度病变、子宫颈鳞状上皮内低度病变和正常子宫颈中的感染率依次为69.6%、59.1%、32.3%和4.4%。

由此得出的结论是，HPV16、18型疫苗对中国的子宫颈癌有高达69.6%的预防作用。另外一项对中国和亚洲女性HPV导致宫颈癌的研究共分析了10427个患癌样本和18008个正常样本，认为HPV16、18疫苗对中国和

亚洲分别有高达69.7%和67%的预防作用。

按照这些研究，希瑞适预防中国女性的宫颈癌是与欧美女性是相似的，因此，希瑞适获批进入中国对于中国女性无疑是雪中送炭，而非可有可无或者是将被淘汰的产品。尽管如此，既然有媒体称对55000多人的HPV感染现状进行研究发现在中国人群中感染率最高的HPV是16、52和58型，那么，目前在中国到底是HPV16、18型为女性宫颈癌的主要感染源，还是16、52和58型是女性宫颈癌的主要感染源，就需要中国卫生计生委和国家食品药品监督管理总局提供权威的解读和说法，这样才能让国人放心使用希瑞适。

“有调查显示，除HPV16、18外，HPV58也是导致中国女性宫颈癌的一大型别，在新一代HPV疫苗开发中，应予以足够重视。”

●HPV病毒是人乳头状瘤病毒的缩写，是一种球形DNA病毒，感染人类表皮和粘膜鳞状上皮，至今已分离出100多种亚型。

●宫颈癌是仅次于卵巢癌的女性生殖道恶性肿瘤，全球每年新发病例近60万，死亡约30万。中国每年新增病例约13万。

●几乎所有　(99.7%)　的宫颈癌都是HPV感染所引起。

●HPV感染不仅仅导致宫颈癌，90%的肛门癌、40%的外阴/阴道癌和12%的头颈癌，也与之密切相关。

●性生活是HPV感染的主要途径，但不是唯一途径。避孕套并不能完全阻断HPV的传播。

●HPV感染非常普遍，只要开始性生活，一生中被　HPV　感染的概率非常高，性活跃期妇女HPV感染率约占50%～80%。HPV感染通常没有任何症状，所以无法被自己察觉。

●并不是感染了HPV就一定会发展成宫颈癌，只有高危型HPV的持续感染，才会发展为恶性病变。大部分低危型HPV感染无需治疗，会被人体免疫系统清除。

●HPV16和18是最主要的高危型HPV，70%的宫颈癌都是由这两型HPV导致的，所以目前的HPV疫苗主要是针对这两型　HPV。换言之，目前的疫苗或许只能预防70%的宫颈癌。

●HPV疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症，具有划时代的意义。

●目前全球上市的两种HPV疫苗分别默沙东公司的加德西(Gardasil)和葛兰素史克的希瑞适(Cervarix)。这两种疫苗已经在100多个国家和地区上市，全球使用达数千万例。

●对尚未感染HPV的女性而言，两种疫苗在预防宫颈癌、癌前病变以及其他生殖器疾病方面，均显示出长期高度的有效性　(>95%)，目前认为两种疫苗效果相当，加德西还能额外预防尖锐湿疣等生殖器疣。

●HPV疫苗通常分3次给药注射，共需要7个月左右的时间完成。

●严格来说，现在还不能下“HPV疫苗可以预防宫颈癌”的结论，因为持续HPV感染演变到宫颈癌的过程可长达15～20年，所以第一批以宫颈癌发生率为研究终点的临床试验数据，最早要到2020年才能获得。

●适合接种　HPV　疫苗的年龄，各个国家或同一国家的不同机构建议都不一样，全球范围内是9～45岁。FDA批准的年龄是9～26岁，有机构建议11～12岁是最佳接种年龄。

●世界卫生组织明确规定：即便接种过HPV疫苗，依然要定期做宫颈癌筛查。因为现有的疫苗并不能预防所有高危型HPV。

●宫颈癌的发生是一个漫长的过程，而现在的宫颈癌筛查技术　(其中包括　HPV检测)　已相当成熟。遗憾的是，我国宫颈癌筛查的覆盖率不到适龄女性的14%。

文/田地