夜以继日攀登癌症领域珠峰

报首席记者　唐闻佳

p53，癌症领域的珠峰，这个抗肿瘤蛋白是科学家前赴后继38年、至今未被攻克的治疗靶点，也是一个如果研发成功，受益人群数将超过所有靶向药物受益人群总和的治疗靶点，还是一个能让全球一半以上癌症患者受益的治疗靶点。

中国年轻科学家卢敏和p53紧紧绑在一起。作别哈佛、牛津，2015年初他全职回国，组建起瑞金医院“p53转化医学研究团队”。眼下，他正领衔团队围绕p53“全链条式创新”攻坚癌症。

将基因突变的“致癌恶魔”驯化成“治癌天使”

每周7天、每天十四五个小时，这是卢敏团队的工作常态，堪称实验室里的一群疯子。争分夺秒，因为他们在与病魔抢时间。

AML是我国四大类白血病中患病人数最多、最致命的一类白血病，这其中，AML患者如果体内检测到p53基因突变，则是不幸中的最不幸。通俗地解释，p53本是“治癌天使”，但当它发生基因突变后，就变成“致癌恶魔”。

卢敏从我国科学家利用“改邪归正”斗争策略治愈APL白血病这一临床奇迹中获得启发，提出将基因突变的p53这一“致癌恶魔”驯化成“治癌天使”的治疗策略。在瑞金医院，他创建起“p53转化医学团队”。在如大海捞针般筛选了几十万个抗肿瘤化合物后，他们找到了能恢复突变型p53抗肿瘤功能的小分子化合物。如能通过之后的临床试验，这将是靶向药物问世来最重大的发现，受益人群将超过市场上所有靶向药物受益人群总和。

中科院院士陈竺将这个团队研发的、能让p53突变后“改邪归正”的预临床药物命名为“大熊猫”(PANDAS)，一个有望改变世界医学史的中国发现。

就在布局“大熊猫”全球专利的同时，卢敏同步启动现有临床药物新型适应症临床试验。他说，“文章、专利可以晚几年公布，救治病人一刻也不能等”。卢敏已联合上海多家医院，在MDS、AML(两类白血病)中死亡率最高的患者(p53基因突变者)里开展临床试验，结果前所未有———几乎所有患者在用药后癌细胞完全消失!

拿到一把钥匙，探索癌症更深层的秘密

生于1982年的卢敏是中国高等教育培养出的典型优等生。从浙江大学毕业后，24岁的他作为哈佛医学院博士全额奖学金获得者赴美，毕业后成为牛津大学路德维格癌症研究所首位中国籍员工。

在牛津时，卢敏开始了与p53的“初恋”。黑色素瘤是公认的最难治愈的癌症，在与医生广泛交流和对大量患者样品的观察中，卢敏发现，如果患者的黑色素瘤细胞发生转移，p53抑制蛋白iASPP会出现在癌细胞的细胞核。他将该发现公布于《癌细胞》，这在全球首次揭示了p53未发生突变、但是其促凋亡功能特异性消失的机理，提供了转移性肿瘤的治疗靶点，对癌症转移患者有重大治疗指导意义。观察到转移性肿瘤潜在治疗靶点，等于拿到一把钥匙，卢敏要拿着它去探索癌症更深层的秘密。在实验室奋战500多个日夜后，他在iASPP上发现了一种新型细胞核定位信号，取名“雷达密码”。这是科学界32年来再次发现的广谱性核定位信号，破坏“雷达密码”，就可能拯救癌细胞转移患者。卢敏将该突破性发现发表在生物学领域第一期刊《细胞》上，后者给出极高评价：“卢的研究提高了本领域的研究层次”。

推进成果转化，征服最后一块拼图

30岁出头的卢敏选择了回国，成为2015年我国高层次海外人才引进计划———青年“千人计划”667名入选者中医学领域唯一中国籍入选者。加盟上海瑞金医院，卢敏立刻投入新征程———征服转化医学“患者治疗”这最后一块拼图。“只有将这些成功转化到患者身上，才是捉到老鼠的好猫。”卢敏说。

在上海，卢敏带领团队成功研发出野生型p53功能促进小分子化合物。这是国际上首次获得p53凋亡功能选择性诱导化合物，可阻止“雷达密码”，并提升野生型p53抗肿瘤功能，这大幅度提高了转移性癌症的临床化疗效果。

该化合物已获WIPO全球知识产权，在美国通过临床前试验，并于2015年在美国专利局公布。至此，卢敏即将走完“临床观察-实验室研究-成果转化”的转化医学全链条。他将这一链条式创新总结成系统性理论———癌症“STRaND理论”，获得国际广泛关注。

去年，卢敏将该理论发表于《自然综述·细胞分子生物学》，该杂志同期介绍了卢敏在瑞金医院领衔的p53转化医学团队。这支最大年龄不超过35岁的10人团队，近年发表了五篇高于30分影响因子的科学论文，如此高的科研产出，实属罕见。现在，卢敏的团队承接了多项国家重大科研项目，作为科技部首席科学家，卢敏还牵头组建了以三位“青年千人”为核心的30人规模的p53攻坚队伍，致力于实现“大熊猫”的临床应用。