来源/院方供图
原发性肝癌（简称“肝癌”）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。我国每年新诊断的肝癌约占全球一半以上，其发病率在我国恶性肿瘤中居第四位，死亡率居第二位。目前，手术是肝癌根治性治疗的最主要手段，但术后5年内复发转移率高达60-70%。早期肿瘤复发是指手术后两年内出现的复发，占肝癌术后复发的三分之二以上，预后差。探索肝癌术后复发和转移的相关机制，有助于发现更有效的肝癌治疗新策略。
2020年12月23日，国际顶级生物学期刊《Cell》在线发表了复旦大学（中山医院）肝癌研究所樊嘉院士团队与深圳华大生命科学研究院合作的最新成果“早期复发肝癌微生态系统的单细胞全景分析”。复旦大学附属中山医院樊嘉院士、杨欣荣主任医师、深圳华大生命科学研究院刘石平研究员为本文共同通讯作者，孙云帆主治医师、吴靓博士、钟裕博士、周恺乾博士、侯勇研究员为本文共同第一作者。
该研究首次揭示肝癌原发肿瘤和早期复发肿瘤的免疫微生态系统存在显著差异。在肝癌早期复发瘤内，负责免疫识别的树突状细胞（DC）和负责免疫攻击的CD8+ T细胞数量更多，而发挥免疫抑制作用的调节性T细胞数量更少，提示早期复发肝癌的免疫逃逸机制有别于肝癌原发瘤。早期复发肿瘤中浸润的CD8+ T细胞特征性表达KLRB1（CD161）基因，它们具有固有免疫样、低细胞毒和低克隆扩增的表型。这类CD161+CD8+ T细胞的未激活状态导致免疫监视和杀伤作用的失效，是肝癌术后早期复发的重要原因之一。早期复发瘤内的CD161+ CD8+ T细胞数增多与术后预后不良显著相关。同时，早期复发肿瘤中的肿瘤细胞上调免疫检查点分子PD-L1。配体受体互作分析表明复发肿瘤细胞PD-L1与DC的CD80分子互作相关性最为显著。由于PD-L1与DC表面CD80结合的亲和力高于CD8+ T细胞表面CD28分子与DC表面CD80结合的亲和力，即当PD-L1和CD28同时存在时，CD80将优先结合PD-L1。这将导致DC对CD8+ T细胞的共刺激信号被竞争性抑制，进而阻断了抗原递呈过程，抑制CD8+ T细胞的活化。樊嘉院士做了个形象的比喻，这样一来原本执行教育CD8+ T细胞杀肿瘤功能的DC被复发肿瘤细胞黑化，导致其无法被有效激活执行杀伤的功能。
本研究从单细胞水平系统解析了肝癌原发和复发肿瘤的免疫微生态差异，揭示了早期复发肝癌特征性免疫图谱和免疫逃逸机制，为进一步提升肝癌免疫治疗的疗效和寻找有效肝癌复发转移防治新策略提供更多理论依据和实验证据。
复旦大学附属中山医院与华大基因共建“中•华精准医学中心”成立5年来，在多组学基础科研、临床检测应用以及学术交流、人才培养等方面取得显著成效，尤其在肝癌精准医学研究领域，双方合作在Cell、Journal of Hepatology、Nature Communications等杂志发表多项重要成果，未来双方将充分发挥中山医院在肝胆肿瘤临床诊治的特色和华大高通量多组学前沿研究技术的优势，进一步围绕肿瘤精准医学的关键科学和临床问题开展系统的合作研究。该课题得到了国家自然科学基金、上海市创新集群和广东省自然科学基金等资助，以及顿慧医疗的技术支持。