讯（记者 郜阳）牛年新春将至，中国科学院上海药物研究所的研究团队也送上了科研大礼。该所徐华强课题组，联合国内外多所高校的课题组，获取了多个多巴胺受体D1R和D2R结合激动剂的高分辨率冷冻电镜结构，这些激动剂包括帕金森病治疗药物阿扑吗啡和溴隐亭。研究成果为以D1R和D2R为药物靶点的选择性激动剂药物的设计和开发，以及G蛋白信号偏好性D1R靶向药物设计提供了重要的结构基础和理论依据。这一成果在11日凌晨发表于国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）。这也是徐华强课题组近期在多巴胺能系统方向进行结构和功能系列研究的又一突破性研究进展，进一步加深了人们对该系统的认识。
人类大脑各种复杂的神经功能，全靠各种各样的突触，尤其是化学突触——为了在不同的突触之间传递不同的信号，人脑能够合成和释放上百种神经递质，其中大家最耳熟能详的，就是多巴胺。作为人体内一种重要的单胺类神经递质，它通过多巴胺能神经系统，对中枢神经系统以及外周神经系统的功能进行调控。
据介绍，多巴胺能信号主要由人体内一类被称为多巴胺受体的G蛋白偶联受体（GPCR）介导，包括D1R到D5R共五个受体成员。按照偶联下游G蛋白种类的不同，这些受体可以进一步分为D1类受体和D2类受体两组。其中，D1类受体包含D1R和D5R，主要与激活型G蛋白Gs偶联，刺激下游第二信使环状单磷酸腺苷的生成，而包括D2R、D3R和D4R在内的D2类受体则主要与抑制性G蛋白Gi/o偶联，抑制环状单磷酸腺苷形成。
据悉，D1R和D2R介导的多巴胺能信号对于奖赏、认知、运动协调和神经内分泌功能等在内的高级脑部功能至关重要，其发生异常与许多神经精神疾病密切相关，包括阿尔兹海默症、帕金森氏病、精神分裂症、认知障碍、注意力缺陷多动症以及药物成瘾和滥用等。作为多巴胺受体家族的代表成员，D1R和D2R是治疗帕金森氏病以及精神分裂症等精神类疾病的热门药物靶点。
D1R选择性激动剂长期以来被认为是治疗帕金森氏病的有效方法。然而，目前上市的D1R激动剂药物大多为D2样受体的选择性激动剂。已经开发的D1R选择性激动剂由于受到代谢快以及无法透过血脑屏障等缺陷影响，尚无通过临床研究用于神经精神类疾病治疗。徐华强告诉记者，在治疗精神分裂症中，尽管可以通过目前的药物作用D2样受体来有效地治疗正面症状，但它们在减轻负面症状和认知缺陷方面效率低下，而D1R选择性激动剂则可以作为精神类疾病患者提高认知的潜在治疗途径。此外，D1R激动剂也被普遍认为是治疗注意力缺陷多动症以及药物成瘾的有效治疗方法。因此，通过对D1R和D2R受体进行结构药理学研究并揭示其配体选择性的分子机制，对理解配体结合特性、受体激活以及设计更为高效的多巴胺受体靶向抗神经精神疾病类药物具有重要的科学意义和临床应用价值。
目前，尽管已有若干多巴胺受体亚型的结构获得解析，包括D2R、D3R和D4R与拮抗剂结合复合物的晶体结构，以及D2R（突变型）与激动剂复合物的低分辨率冷冻电镜结构，不过，对于D1类受体，尤其是D1R基因被发现及克隆近30年来，国际上对其受体结构的认识仍处于未知状态，极大地限制了人们对D1R配体识别和受体激活机制的理解，成为制约基于结构的靶向D1R受体药物研发的重要科学瓶颈。
针对这些难题，课题组应用冷冻电镜技术，通过解析选择性D1R激动剂以及非选择性多巴胺受体激动剂激活下D1R-Gs以及D2R-Gi复合物的结构，结合功能试验数据，阐释了D1R和D2R在配体选择性以及G蛋白选择性识别上的机制等重要的生物学问题，为开发以D1R和D2R为靶标的选择性药物以及更为安全有效的抗神经精神疾病类药物提供了重要的结构和理论基础。
值得一提的是，在同期《细胞》上，来自四川大学的邵振华团队等以“背靠背”形式发表了研究论文，报道了D1R与不同激动剂配体以及D1R与变构调节剂的结构，揭示了D1R的激动剂配体以及变构调节剂的结合特性以及潜在的变构调节机制。针对D1R与内源性配体dopamine以及正性变构调节剂的的结合以及调节机制这一科学问题，徐华强课题组也领衔开展了进一步的研究，相关成果已经以预印本形式在线发表在BioRxiv网站上。