图说：《癌症免疫治疗杂志》刊登的上海细胞治疗集团钱其军教授科研团队和上海市第十人民医院许青教授临床团队的研究成果 采访对象提供
上海细胞治疗集团科研团队联合上海市第十人民医院、上海大学附属孟超肿瘤医院，采用国际首个自分泌PD-1抗体 CAR-T细胞联合疗法治疗一名晚期难治性卵巢癌患者，该患者无进展生存5个月，生存达17个月。
日前，国际一流学术期刊《BMJ》（《英国医药杂志》）旗下《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（《癌症免疫治疗杂志》）（IF=10.252），刊登了上海细胞治疗集团钱其军教授科研团队和上海市第十人民医院许青教授临床团队的研究成果。
钱其军教授介绍，伴随着CAR-T细胞疗法的发展，如今血液肿瘤已经不再是无解的难题，目前已经有多种CAR-T细胞疗法可以在血液肿瘤的初始治疗中达到100%的初期缓解率。从长期的治疗数据来看，接受诺华标准治疗后复发的弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，第五年时46％的患者达到完全缓解。即使是肿瘤复发，再次接受CAR-T细胞治疗也可能再次生效，这意味着CAR-T细胞疗法已经大大降低了血液肿瘤的危害。
但是相对应的，在整体的肿瘤类型中，血液肿瘤占据的比例并不高，大多数患者罹患的是实体肿瘤——对于CAR-T细胞治疗技术来说，能否有效地攻克实体肿瘤才是肿瘤治疗的核心关键。
目前最核心的难点就在于找到合适的靶点和解除肿瘤微环境对于CAR-T细胞的抑制，这里不得不提到的免疫疗法就是PD-1/PD-L1抑制剂。
同属于免疫治疗，和CAR-T细胞疗法不同，PD-1/PD-L1抑制剂一开始就针对实体肿瘤，其原理主要是解除肿瘤部分对于T细胞的抑制。但是局限也比较明显：首先单药治疗效果不高，仅为11%-40%；其二是PD-1/PD-L1抑制剂无法精准靶向肿瘤部分，因此可能会导致全身各处不同的副作用。
那么，是否有可能使用CAR-T细胞来表达PD-1抗体从而帮助CAR-T细胞解除抑制，并且也可帮助PD-1抗体在局部形成高浓度解除环境抑制，从而更好地动员免疫细胞呢？钱其军说，答案是肯定的。
钱其军教授介绍，在以往的治疗情况中发现，某些免疫组合虽然会增加治疗效果，但是与此同时也会增强治疗的副作用，那么利用CAR-T细胞自分泌PD-1抗体会增加副作用的发生吗？
在此次的治疗案例中，对于患者的不良反应进行了评估，仅出现了高血压1级和乏力等轻微的副作用，并未观察到诸如发热、寒战、呕吐和肌肉酸疼等副作用情况。
钱其军说，在此次研究中，假设PD-1抗体将停留在CAR-T细胞靶向和扩增的地方，这就使得不良反应并没有那么剧烈，并且外周血的PD-1 抗体的浓度将低于肿瘤组织部分，本次研究的结果也验证了副作用的降低。在本次的临床研究中使用的PB转座子技术也保证了PD-1抗体的高分泌水平，即使在输注1个月后，PD-1抗体分泌水平仍处于高位。
本次的治疗案例是目前国际上首个CAR-T细胞分泌抗体的临床治疗数据，并且更具有意义的一点是赋予了CAR-T细胞更多的功能：从仅仅用于靶向杀伤肿瘤细胞，变成了可以携带多种抗体从而改变肿瘤微环境并激活体内原有的免疫细胞联合对抗肿瘤的新的多功能的CAR-T细胞(即白泽T细胞)，从单纯杀伤肿瘤细胞前进到“肿瘤细胞杀伤+引发肿瘤局部免疫反应”，从而更好、更持久地诱导抗肿瘤作用。
此次患者使用的是上海细胞治疗集团的白泽T技术，白泽T技术从2010年概念提出，12年磨一剑，剑指实体肿瘤，伴随着纳米抗体研发平台、mRNA研发平台和非病毒载体平台的搭建，白泽T技术完成了先进的技术储备并开始朝着实体肿瘤治疗的更深领域进发。
钱其军说，我国已经成为世界上CAR-T细胞治疗临床试验数据最多的国家，相信伴随着越来越越多的抗肿瘤技术的发展，我国癌症患者将获得更好的治疗、更长的生存周期和更高的生活质量。
通讯员 肖鑫 记者 左妍