图说：新冠肺炎病毒的RNA复制酶结合RNA和抑制剂瑞德西韦复合物的冷冻电镜结构 中科院上海药物所供图
讯（记者 郜阳）中国科学院上海药物研究所抗疫攻关团队联合浙江大学、北京协和医院等多家单位，首次解析新冠肺炎病毒重要药靶RNA复制酶和抑制剂瑞德西韦的高分辨冷冻电镜结构，阐述RNA复制酶结合RNA的模式，以及瑞德西韦抑制RNA延伸的机制，为基于病毒基因的复制酶的抗新冠病毒药物以及广谱抗病毒药物研发提供了理论机制和结构基础。相关成果于昨天在国际顶尖学术期刊《科学》（Science）上在线发表。这也是今年以来，上海药物所在抗击新冠疫情中，取得的第三项重要成果。
新冠肺炎病毒主要通过黏膜系统侵染人体细胞。进入细胞后，病毒基因开始翻译病毒复制所需蛋白，翻译后经酶切最终组成病毒RNA复制转录复合体。然而，病毒的大量复制需要其遗传物质RNA的迅速合成。该过程是由病毒的多个非结构蛋白组成的多亚基复制转录复合体介导的。其核心元件是RNA复制酶，是冠状病毒复制的核心组成部分。
目前正在临床测试的多个核苷类药物，包括瑞德西韦，就是靶向RNA复制酶。瑞德西韦是一种前药形式，在体内被代谢成三磷酸形式的活性产物，才能引起病毒RNA链延伸过程的错配或终止。
为了阐述瑞德西韦等核苷类药物抗病毒的精细机制，上海药物研究所联合浙江大学、北京协和医院等多家单位，经过46天的日夜奋战，成功解析新冠肺炎病毒RNA复制酶2.8 埃分辨率的单独结构以及结合RNA和抑制剂瑞德西韦分辨率为2.5埃复合物的冷冻电镜结构。
这些结构揭示模板引物RNA是如何被识别，以及瑞德西韦对链延伸的抑制机制。结构比较和序列比对表明，不同RNA病毒RNA复制酶的底物RNA识别和瑞德西韦抑制模式具有高度的相似性，为设计基于核苷酸类似物的广谱抗病毒药物奠定了基础。
此外，此次解析的结构还为建模和改造核苷酸类药物提供了一个坚实的模板。这些结果为更有效设计下一代抗新冠病毒抑制剂提供了坚定的结构基础。