▲图片来源：https://www.cerveauetpsycho.fr/sr/cerveaux-confines/8-la-dopamine-recompense-du-confinement-19233.php
人有七情六欲、喜怒哀乐，其实大多受到源于大脑的诸多神经递质的调控，包括感知快乐情绪的多巴胺。作为人类的“快乐源泉”，多巴胺通过多巴胺能系统发挥它的作用，搞明白多巴胺能系统究竟如何影响人体，会为帕金森氏病的认知改善、精神分裂症等疾病的治疗，开辟新的道路。
今天凌晨，国际顶尖学术期刊《细胞》发表了中国科学院上海药物研究所徐华强课题组的最新发现：他们与国内外合作者一起，在国际上首次报道了激活态D1R的近原子分辨率结构，揭示了激活态多巴胺受体D1R和D2R配体选择性和G蛋白选择性等问题的内在机理。
D1R和D2R介导的多巴胺能信号对于奖赏、认知、运动协调和神经内分泌功能等在内的高级脑部功能至关重要，其功能失调与许多神经精神疾病密切相关，包括阿尔兹海默症、帕金森氏病、精神分裂症、认知障碍、注意力缺陷多动症以及药物成瘾和滥用等。
“长期以来，不少帕金森氏病以及精神分裂症治疗药物以D1R和D2R为药物靶点。”徐华强教授说，由于不了解这些受体的精细结构，这些药物往往会同时作用于其他信号通路，造成较大副作用，D1R自基因被发现及克隆近30年来，其受体结构仍处于未知状态，成为制约相关靶向药物研发的重要科学瓶颈。
为了开发更高效、安全的药物，徐华强课题组联合美国匹兹堡大学张诚课题组、浙江大学医学院与浙江省良渚实验室张岩课题组以及北卡罗来纳大学教堂山分校布莱恩·罗斯课题组等，应用冷冻电镜技术，首次解析了帕金森病治疗药物apomorphine(DRs泛激动剂)、D1R/ D5R选择性全激动剂SKF81297，以及G蛋白信号偏好性D1R/D5R选择性部分激动剂SKF83959激活下D1R与下游Gs蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为2.9 Å - 3.0 Å。同时，科研人员解析了帕金森病治疗药物bromocriptine激活下D2R(野生型)与Gi复合物2.8 Å分辨率的冷冻电镜结构。
▲D1R-Gs和D2R-Gi复合物结构
“我们发现，D1R在结构上表现为经典的七次跨膜螺旋结构，但在与不同激动剂结合时，整体构象存在细微差别，和D2R相比，D1R的配体结合口袋的拓扑结构有很大不同，这导致了两者可以选择性结合不同药物。”徐华强说，了解清楚这些结合口袋的形状、大小差别，有利于药物学家设计出更具针对性的激动剂药物。
神经精神类疾病是目前社会上危害较大且患者群体庞大的一类重大疾病，临床表现为慢性且难以治疗。就精神分裂症而言，其患者比例占全世界总人口数近1%，并且数量不断增加。多巴胺受体，尤其是D1R和D2R，是药物治疗精神类疾病的重要药物靶标。目前，改善精神类疾病患者认知缺陷的药物十分缺乏，而相关受体精细结构的发现，将有助于新药物的研发。 “这些成果将为我们合理设计更为高效且安全的抗神经系统疾病药物，迈出崭新且关键的一步。”徐华强表示，同时也为推动靶向D1R以及整个多巴胺受体家族的新型抗神经精神类疾病药物研发奠定了重要的基础，“对于患者而言，最直观的体现将会是治疗精神类疾病的新型药物种类增加并且毒副作用会更低”。
图片来源：药物所提供