Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种最常见的母系遗传疾病（女传男不传），通常表现为双眼无痛性的急性视力下降。据估算，我国约有10万余名LHON患者，其中尤以18-20岁的男性青年好发该疾病。正当韶华突然失明，往往令患者承受生理和心理的双重压力，家庭饱受其苦。此前，研究表明LHON主要由线粒体基因突变导致，但男性比女性好发的现象却是领域内30年的未解之谜。
经过8年潜心研究，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授团队首次发现了X连锁核修饰基因PRICKLE3突变与线粒体基因突变协同作用引发LHON，解开了男性好发这一公认的未解之谜。近日，这项研究在国际知名期刊《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）上发表，浙江大学遗传所博士后俞佳玲、硕士生梁晓阳、研究员冀延春、博士生艾成为本文的共同第一作者，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和蒋萍萍教授为本文共同通讯作者。
基因遗传自母亲 男孩更容易发病
1871年，德国眼科医生 Theodor Leber 首次发现了该疾病，其遗传特征表现为母亲会遗传此病给下一代，而父亲则不遗传。尔后一直到1988年，美国宾夕法尼亚大学 Douglas Wallace 教授研究发现，该疾病主要是由m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460 G>A这三个线粒体基因突变导致能量代谢不足所致。在病患的子女中，男性更容易发病，表现出视力低下的症状。
▲PRICKLE3与m.11778G>A突变协同效应导致LHON的发病机制
近年来的研究中，研究者们通过分析不同种族人群的外显率，围绕男性好发等特点开展研究，结果显示X性染色体连锁的核修饰基因在LHON的致病机制中起关键作用，这也就意味着由母亲遗传给男孩的X染色体上基因使其更容易发病。
细胞“发电厂”在双重打击下影响产能
管敏鑫教授团队对200多个汉族LHON家系进行了系统性大规模的基因筛查，通过外显子测序技术、生物信息分析和功能验证发现了X连锁基因PRICKLE3。通过细胞水平、敲除小鼠水平进行系统性功能分析，发现了PRICKLE3突变影响线粒体ATP合酶的组装、稳定性和功能，从而导致能量代谢异常。PRICKLE3突变和线粒体基因11778G>A突变协同作用，加重了线粒体能量代谢障碍，从而导致疾病发生。
LHON主要由线粒体基因突变导致，而线粒体是细胞内重要的发电厂，源源不断地生产人体所需能量。整个发电过程像是水力发电，先将原料提高产生势能，进而来到发电机组，输出能量。此前的研究中线粒体DNA发生了突变，影响了势能的提高。
此次发现的PRICKLE3，影响的是发电机组的组装，导致无法高效产生能量。因此在线粒体基因和核基因的双重打击中，线粒体产生的能量下降更严重，从而更加容易发病。“没有了充足的能量，将会影响视网膜的感光功能。”管敏鑫介绍，“视神经细胞将光信号传递给大脑的能力下降，人就看不到了”。
浙大科研人员表示，该研究揭示了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制，破解了男性好发的未解之谜，为LHON的精准诊断、干预和治疗提供了理论依据和技术支撑，也对其他母系遗传眼病和其他疾病的精准干预治疗具有借鉴意义。据悉，研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家科技支撑计划等的支持。