马兜铃酸、黄曲霉素诱发基因突变！复旦附属中山医院周俭课题组发现中国人肝癌早期复发关键驱动基因

原发性肝癌是最常见的肝脏恶性肿瘤，中国每年新增病例占全球病人的55%，在我国恶性肿瘤死亡率中位居第三。肝癌的术后复发是影响肝癌患者长期疗效的主要障碍。日前，复旦大学附属中山医院肝外科周俭教授率领团队首次描绘了中国原发性肝癌基因组变异全景图，并发现早期复发关键驱动基因——WNK2。

肝癌的复发分为早期复发和晚期复发，其中早期复发是指在肝癌术后两年内复发的肿瘤，占总体复发病例数超过70%，通常被认为和原发瘤的肝内微转移灶密切相关，其具有生长快，恶性程度高，对治疗不敏感等特点。

随着高通量测序技术的发展，肝癌的基因组变异在一定程度上得到了揭示。然而，这些研究大多数局限于欧美或日韩地区的肝癌病例，且未探讨基因组变异和肿瘤早期复发的关系。因此，深入研究我国肝癌基因组变异以及和肿瘤早期复发的关系可以进一步加深对肝癌发病机制的认识，发现新的治疗靶点，发展新的防治手段，进一步提高肝癌疗效。

周俭教授近年来率领研究团队基于大样本中国肝癌人群，通过全基因组测序，外显子测序及靶向深度测序，绘制出了中国肝癌基因组变异全景图。

该研究团队发现，中国肝癌的平均肿瘤突变负荷显著高于欧美或日韩地区，其主要是由以T>A/A>T和C>A/G>T为主的突变导致的。这两种突变分别被认为是由马兜铃酸和黄曲霉素暴露所致，并提示马兜铃酸和黄曲霉素暴露在中国肝癌的发生发展中可能起重要作用。

研究团队进一步研究发现丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶WNK2在中国肝癌人群中的体细胞非同义突变频率为5.3%，显著高于欧美或日韩地区（1.4–3%）。并且超过一半的突变是由T>A/A>T或C>A/G>T突变引起，提示马兜铃酸和黄曲霉素暴露是导致中国肝癌人群WNK2高突变频率的主要原因。

研究团队同时发现WNK2在中国肝癌的肿瘤样本中存在广泛的拷贝数缺失（27.2%）。WNK2的体细胞突变和拷贝数缺失均导致WNK2的表达量降低，提示患者肿瘤早期复发，预后不良。

功能机制实验证实：WNK2缺失导致肝癌细胞ERK1/2通路激活，促进肝癌的生长和转移，并介导肿瘤相关性巨噬细胞浸润。这些结果表明WNK2是中国肝癌早期复发的关键驱动基因。

7月23日，相关研究成果以长文形式在线发表于《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）。肝外科周俭教授为该论文通讯作者，周少来主治医师、肝研所周正君副研究员、肝外科胡志强博士研究生为论文的第一作者。

该研究得到了科技部、国家自然科学基金委的支持。

作者：唐闻佳

编辑：储舒婷
责任编辑：顾军

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