熬夜一次就能改变你的基因表达，通宵不睡和变胖“天生一对” 结论发表在《科学》子刊

都说熬夜对身体的损害很大，但是仍然有很多“夜猫子”不顾自己的身体健康继续熬夜。大部分人以为偶尔熬夜一次，第二天多休息会儿对健康的影响不大，可事实真的是这样吗？

科学证明，“夜猫子”付出的代价远比我们所认知的还要多。Uppsala 大学的 Cedernaes 教授率领他的中国、德国和悉尼同事们对所谓“偶尔一次”的熬夜进行了深入研究，试图阐明熬夜对身体伤害的根本机制。这个研究团队的研究表明，仅仅熬夜一晚就会引发组织特异性的表观遗传、基因表达和代谢的改变，这些变化与肌肉质量的减少和脂肪的增加有关。

研究小组首次证明，急性睡眠缺失会导致时钟基因（clock genes）的表观遗传变化，这些基因在机体的每个组织内调节其昼夜节律，也就是说，这次的发现也增加了关于睡眠可影响生物钟的科学证据。正如瑞典乌普萨拉大学的昼夜节律研究员、该论文的第一作者 Jonathan Cedernaes 所言，“睡眠具有不可替代的功能”。该研究成果发表于最近的 Science Advances 上。

▲论文截图，来源： Science Advances

之前，就有不少研究直接将轮班工作、睡眠不足与肥胖、糖尿病的风险联系起来，但这种关联背后的原因很复杂，人们一直难以阐明其中的关系：睡眠不足似乎会破坏控制食欲和饱腹感的荷尔蒙，而那些少眠的人由于更多的能量消耗需要更多的进食，同时身体疲惫也难以让其抵挡不健康食品的诱惑。

Cedernaes 及其同事之前的一项研究表明，即使短时间的睡眠不足也会导致人们摄入更多食物并更倾向于选择摄入高卡路里食物。更复杂的是，肥胖增加了睡眠时呼吸暂停的风险，这种呼吸问题本身就会扰乱睡眠质量，这就形成了恶性循环。

为了明确这些现象背后的遗传和分子生物学基础，Cedernaes 教授领导的研究小组研究了健康志愿者在经历睡眠良好和熬夜后，其皮下脂肪组织和骨骼肌的表观遗传和代谢变化。其中，表观遗传变化主要是指在基因核酸碱基序列不改变的情况下基因表达水平出现的变化，可由 DNA 或组蛋白化学修饰改变导致。

▲论文一作暨通讯作者 Jonathan Cedernaes，来源：Northwestern University

研究中，15 名平均年龄 22 岁且平均身高体重指数（ BMI 值） 在 22.6 左右的志愿者饱睡一宿后，随机分为正常睡眠组合睡眠干预组。睡眠干预组的人员则需在有灯光照射的房间内苦苦熬过一整夜。此后的几周后正常睡眠组和睡眠干预组还需要对调实验。

实验选择有光照的地方，是因为光照对于生物钟基因的调控至关重要，只有在光照下进行实验，才能更好的证实熬夜与生物钟基因表观遗传学改变千丝万缕的关系。

研究人员在不同的时间节点，采取了受试对象的肌肉和皮下组织进行表观遗传学、脂肪组织代谢检测及转录组相关检测。通过这两组的对比，研究证实了急性睡眠丧失与体重增加、代谢综合征和 2 型糖尿病的相关性。

结果显示，睡眠缺失会导致整个人体基因组中 DNA 甲基化程度的组织特异性变化。睡眠缺失的志愿者身体中，与脂质代谢改变和 DNA 损伤反应途径相关的 DNA 甲基化水平明显出现异常，同时与肥胖和 2 型糖尿病形成相关的基因位点表达水平也出现异常。

这一发现可能表明其他表观遗传修饰，例如染色质水平的遗传修饰也可能受环境变化的影响，进而调节睡眠丧失性骨骼肌相关基因的转录水平。表观遗传修饰被认为能够赋予一种代谢”记忆“，可以调节代谢程序在较长时期内的运作方式。

团队还发现，睡眠不足者体内的脂肪组织中 DNA 甲基化发生变化，而这一 DNA 甲基化变化同样出现肥胖和 2 型糖尿病中，因此不难将这两者之间的关系联系起来。

该团队认为，他们在新研究中观察到的 DNA 甲基化变化，可以揭示睡眠质量和昼夜节律改变是如何对身体产生慢性破坏，并最终导致肥胖和 2 型糖尿病的发生。

▲熬夜后骨骼肌与脂肪组织基因表达的差异变化，来源：Science Advances

脂肪和骨骼肌组织的转录组 RNA 测序结果进一步显示，急性睡眠缺失改变了骨骼肌中 117 个 mRNA 转录物和皮下脂肪组织中 96 个 mRNA 转录物的表达。两种组织类型的比较表明，很多基因的转录水平在正常睡眠和睡眠缺失时表现出组织特异性。此外，两种组织之间几乎没有发现 mRNA 转录物重叠的表达差异，这也证明了人类代谢组织中急性睡眠缺失的组织特异性反应。

▲睡眠剥夺后机体各种代谢产物的变化，来源： Science Advances

来自实验者的骨骼肌和脂肪组织样本的基因富集分析（GSEA）也证实了代谢基因的组织特异性变化，这些变化与前驱糖尿病患者和糖尿病患者中发生的改变相似，其主要影响了胰岛素信号传导进而诱导糖尿病的产生。

通俗点说，就是各位“夜猫子”只要熬夜一次，就会导致生物钟基因发生表观遗传学变化，进而导致发生糖尿病和其他代谢疾病的风险增高。

不过，尽管这次研究提供了新的证据，证明睡眠不足对基础代谢、身体脂肪和肌肉之间的平衡有直接影响，阐明了短暂熬夜的致病机制，但是，急性睡眠不足是否与慢性睡眠缺失对人体的影响机制相似还不得而知。文中主要针对男性白人进行试验，因此结论是否可推广至不同年龄、性别和族群还有待进一步试验验证。

此外，究竟熬夜多久就会产生表观遗传学变化？这种表观遗传学改变究竟与疾病有多大联系？如何防止这种有害改变的出现？这些问题在未来的研究中将进一步得到细致研究。

事实上，由于夜班工作的增加和全世界人民睡眠方式的变化，睡眠不足与疾病之间的联系越来越受到关注。2017 年，一项对现有 28 项研究的回顾发现，只上夜班的工人比轮流值夜班的工人肥胖或超重的可能性高 29％。Cedernaes 团队最新的研究则观察了不同组织间炎症反应增加的分子特征。这些分子变化为“长期睡眠不足、轮班工作增加肥胖和 2 型糖尿病风险”提供了部分解释。

此外，与睡眠相关的其他研究认为，除了肥胖，睡眠不足还与心血管疾病、神经退行性疾病、癌症等疾病相关，可增加如冠心病、帕金森症、乳腺癌等疾病的患病风险。

编辑：金婉霞
责任编辑：顾军

来源：微信公众号“DeepTech深科技”