新晋诺奖得主11岁时母亲罹患淋巴瘤去世，舅舅、兄弟死于肺癌、黑色素瘤、前列腺癌，今天他因肿瘤免疫疗法得奖

今天下午，2018年诺贝尔生理学或医学奖颁布，来自美国和日本的两位免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和本庶佑（Tasuku Honjo）因在肿瘤免疫领域做出的杰出贡献被授予这一奖项。

艾利森对一种充当免疫系统“刹车片”的蛋白质进行了研究，他认识到松开这一“刹车片”让人体免疫细胞攻击肿瘤的潜力，并把这种概念开发为治疗患者的新方法。

本庶佑（Tasuku Honjo）则发现了免疫细胞的一种蛋白，并证明这种蛋白充当了制动器的角色，但作用机制有所不同。基于这一发现的疗法在对抗癌症方面非常有效。

詹姆斯·艾利森（James P Alison）系美国国家科学院院士、霍华德·休斯医学研究所研究员。他在德州大学奥斯汀分校获微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。他曾荣获多个知名奖项，包括2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖等。

“免疫疗法的效果已经可以持续十年甚至更长的时间了，我非常乐观地相信，在这一领域中我们很快就能彻底清除，或至少有效治疗多种类型的肿瘤，这是我持续研究的动力之一。”——詹姆斯·艾利森

詹姆斯想要弄清免疫系统的调控，他的第一个重要成果是发现了CD28蛋白的结构和作用。CD28与B7受体的结合会激发免疫反应。如果把免疫系统比作一辆汽车，那么CD28和B7蛋白就好像汽车的点火开关和油门。

在随后一个重要发现中，他证明了CTLA-4蛋白的功能是抑制免疫反应的启动，好比是汽车的刹车。

1994年，詹姆斯的同事Sarah Townsend 发现，通过B7蛋白激活免疫系统能够抑制肿瘤的生长。这个发现让詹姆斯意识到，人体免疫系统可能阻碍了机体抵抗癌症的能力。他认为，如果能够帮助人体校准对T-细胞的调控，那么就可能找到一条革命性的治疗癌症新途径。

在这个想法的引导下，艾利森通过实验取得了一个重大突破：他的研究团队发现给小鼠注射抑制CTLA-4功能的抗体后，小鼠体内的肿瘤迅速缩小了。而且，接受了治疗的小鼠对新植入的肿瘤细胞也产生了免疫力。这项重磅研究被发表在了1996年的《Science》杂志上。

正是由于詹姆斯在这15年内的不断呼吁和努力，全球癌症患者们迎来了Yervoy等免疫疗法新药，更迎来了一个正在蓬勃发展的癌症免疫疗法领域。世界各地的科学家们正在寻找其它调控免疫系统的开关，致力于充分挖掘人体免疫系统的潜力，治疗癌症。

“免疫学是癌症疗法的重要支柱之一，”詹姆斯说：“我们在MD安德森进行的研究要解决的问题就是，如何将不同的免疫疗法联合起来治疗癌症。我们现在确信我们能够治愈癌症！”

基础研究走向成型产品的道路上可能存在着严重的瓶颈。这一被称为“死亡之谷”的瓶颈期会导致很多出色的基础研究成果无法转变成影响人们生活的实用产品。为了走出“死亡之谷”，研究者往往需要付出的巨大努力和坚持，体会常人很少有过的艰辛。而詹姆斯·艾利森博士就是这样一位勇士。

问：是什么让你对科学和肿瘤研究产生了兴趣呢？

艾利森：吸引我投身科学的，仅仅是孩童时期的好奇心。我喜欢解决问题，搞清楚事物是怎样运作的。小时候，我在我家车库里放了一套化学用具，我父亲也非常支持我的爱好。他希望我成为一名医生，但我对科学更感兴趣。

良师激发了我的灵感，而在高三后进入得克萨斯大学奥斯汀分校（University of Texas at Austin）的暑期项目也是我人生中非常幸运的一件事。在那里我开始做实验。搞清楚一个特定的酵母株以最佳方式生长需要多少铁可能是一件愚蠢的事，但它使我对科学和实验室工作着了迷。

我对肿瘤特别感兴趣，是因为幼年时我母亲死于淋巴瘤。我亲眼看到了放疗在她身上所造成的影响，也在同样死于肿瘤的舅舅们身上看到了他们所接受的治疗方式所具有的巨大破坏性。我的一位舅舅患有肺癌，而另一位患黑色素瘤。我亲眼见证了肿瘤带来的死亡。我和我的兄弟也曾患前列腺癌，但由于我发现得及时，我现在很健康。肿瘤对于我的家庭有很大的影响。

我并没有特意进行肿瘤研究，我的研究方向是免疫系统的运作方式，这是因为我对T细胞感兴趣。使用已有知识来学习了解新知识从而得到乐趣很重要，但是用所学知识去帮助别人同样不可缺少。

问：免疫疗法与其他肿瘤治疗方法的区别主要在于？

艾利森：典型的传统治疗方法通常用药物攻击会引起癌症的突变来进行治疗。这的确是一个不错的思路，但仍然存在很多问题，如肿瘤会产生抗药性。

在此处讨论的免疫疗法，也就是我们所说的“检查点阻断”（checkpoint blockade）疗法，在很多方面都与传统疗法不尽相同。我们的疗法利用人体免疫系统，以癌变过程本身为攻击目标。检查点阻断实际上调用了T细胞去作用于肿瘤细胞。T细胞探测到细胞表面的突变或外源多肽，向免疫系统发出信号指引其发起攻击。

肺癌和黑色素瘤中有成百上千个突变，通过检查点阻断法，T细胞将会识别异常的新多肽。一旦T细胞产生，这种记忆就会一直保留，这一点不同于化疗或放疗。因为你在余生中始终拥有T细胞，所以如果肿瘤复发，那些T细胞将再次被动员来抗击肿瘤。最后一个不同点在于适应性，因为免疫系统是一个动态的系统，如果肿瘤发生改变，免疫系统也能改变其应答。

问：有时采用免疫疗法治疗的患者会出现初期肿瘤增大的情况，这是免疫疗法难以评判病情进展的突出体现。你认为在之后的几年里这将成为免疫疗法发展的最大挑战吗？

艾利森：我并不这么认为。这种现象最初引起了一定关注，是因为人们认为肿瘤生长得更快了。但现在我们都知道这是假性进展。实际上肿瘤中充满了T细胞，所以如果你进行活组织检查，你就会发现并没有存活的肿瘤细胞，那实际上是T细胞。这确实一度使免疫疗法领域感到挫败，因为肿瘤的增大在传统疗法看来是一种失败的迹象，但我们必须用不同的方式评价成功。

目前有两种方式解决该问题：其一，在不同的时间点再次观察肿瘤；其二，观察总体生存率。

问：科学家曾一度认为干扰素和单克隆抗体将治愈肿瘤。您是否认为对于免疫疗法，不切实际的期望也正在日益高涨？

艾利森：我不这样认为。目前已有超过5万患者接受免疫疗法进行治疗，有患者接受治疗已达10年之久。我们的希望并非不切实际。很明显，免疫疗法不可能治愈每位病人，但是包括免疫疗法在内的这些新兴疗法的确优于传统的选择，该领域也正快速扩张。免疫系统如此强大，因此需要严格地调控。我们已经展示了怎样驾驭免疫系统，用它来治疗肿瘤。

问：您是否认为某些特定肿瘤不能使用免疫疗法治疗，或者说不能将免疫疗法作为抗击它的一种治疗方式？

艾利森：理论上讲，由于肿瘤本身并不是我们的直接目标，因此肿瘤的种类并不是很重要。目前多数研究针对的都是黑色素瘤和肺癌，两者都具有大量突变。这类癌症的每个肿瘤细胞中有成百上千个突变，并且这些突变都是可由免疫系统识别的。

当将免疫疗法应用于如乳腺癌、前列腺癌和肾肿瘤这些突变相对较少的肿瘤时，药物可能不会那么有效。我们目前的工作是研究怎样使免疫疗法在对抗那些突变较少的肿瘤时也变得有效。我认为免疫疗法有可能对一些肿瘤不起作用，但我非常乐观地相信我们将能治疗很多类型的肿瘤。

问：是什么激励您不断推进研究的？

艾利森：我们知道，我们疗法的效果已经可以持续十年甚至更长的时间了。我非常乐观地相信，在这一领域中我们很快就能彻底清除，或至少有效治疗多种类型的肿瘤，这是我持续研究的动力之一。

问：您对于年轻科学家有哪些建议？

艾利森：科学很有意思，但同时也很艰辛。我认为现在让年轻科学家们去研究转化科学，做一些很快能应用到临床上的研究，会给他们施加过多压力。他们应该做的事情，是在基础生物学领域提出一些重要问题，并时不时地思考一下它们是怎样影响人体健康的，而不要把所有时间都花费在试图“解决健康问题”上。我认为，真正好的基础研究始终能占据一席之地。

这个世界上，总有一些人看得更远。CRISPR技术刚问世时，许多知名学术期刊的编辑并没有认识到它能够改变基因编辑。同样的，在CTLA-4抗体刚问世时，也没有人相信它能够治疗癌症。

面对世人的不理解，正是像詹姆斯这样的先驱者不断坚持自己的想法，并为之付诸行动，人类的科学才能出现突破，普通人才能够享受到科学带来的福音。这，就是科学信念的力量。

编辑：张鹏 金婉霞
责任编辑：李雪林

综合自百赛泰科、《科学美国人》、药明康德及网络。