原来大脑有两套GPS！张生家实验室发现海马外全新空间导航系统

2014年，诺贝尔生理或医学奖颁给了英国伦敦大学学院的神经生物学家 John O’Keefe 以及挪威科技大学的神经生物学家 May-Britt Moser 和 Edvard Moser, 以奖励他们“在大脑中发现形成定位系统的细胞”所作的贡献。

John O’Keefe发现了大脑空间定位系统的第一个组成部分，即“位置细胞”。

1971年，John O’Keefe实验室通过在海马的电极记录实验发现，海马里有一类细胞，每当大鼠经过空间相同的特定地点时，这种细胞总会被激活，他把它们命名为“位置细胞”（place cell），并认为海马是空间认知地图的载体。

2005年，他的学生，May-Britt Moser和Edvard Moser在内嗅皮层发现了空间导航系统的另一关键组成——“网格细胞”（grid cell）。

他们发现，当大鼠跑过空间的某几处分散的位置时, 网格细胞都会特异性地放电，而这些放电位点连接起来组成了正六边形网格，所有的网格细胞联合起来形成一个坐标系，使空间导航成为可能。

John O’Keefe发现了大脑空间定位系统的第一个组成部分，即“位置细胞”。

1971年，John O’Keefe实验室通过在海马的电极记录实验发现，海马里有一类细胞，每当大鼠经过空间相同的特定地点时，这种细胞总会被激活，他把它们命名为“位置细胞（place cell）”，并认为海马是空间认知地图的载体。

2005年，他的学生，May-Britt Moser和Edvard Moser在内嗅皮层发现了空间导航系统的另一关键组成——“网格细胞”（grid cell）。

他们发现，当大鼠跑过空间的某几处分散的位置时, 网格细胞都会特异性地放电，而这些放电位点连接起来组成了正六边形网格，所有的网格细胞联合起来形成一个坐标系，使空间导航成为可能。

从最初发现位置细胞至今的四十多年间，神经科学领域一致认为，大脑内关于空间导航的系统主要存于海马和内嗅皮层两个脑区。

世界上很多实验室先后在海马区域和旁侧海马区域（内嗅皮层等）发现和验证了各种关于描述空间特征的细胞，比如位置细胞，网格细胞，边界细胞，头方向性细胞和速度细胞等，而其它脑区是否存在有空间导航功能的细胞，我们还不得而知。

近些年来，有一些实验室依稀报道了在非海马-内嗅皮层区域发现一些像位置细胞一样放电规律的神经元，有的实验室在大鼠的屏状核和后顶叶皮层等区域发现了这类神经元，还有的实验室在猴子的感觉运动皮层也发现了类似位置细胞放电活动。

不过这些实验都对此类现象缺乏系统完善性的描述和研究。另一方面，临床研究发现，内侧颞叶包括海马和内嗅皮层区域受损的病人，他们的空间导航能力并没有受到影响，提示空间导航并不需要海马和内嗅皮层的参与，大脑中可能存在一个尚未发现的GPS。

近些年来，有一些实验室依稀报道了在非海马-内嗅皮层区域发现一些像位置细胞一样放电规律的神经元，有的实验室在大鼠的屏状核和后顶叶皮层等区域发现了这类神经元，还有的实验室在猴子的感觉运动皮层也发现了类似位置细胞放电活动。不过这些实验都对此类现象缺乏系统完善性的描述和研究。

另一方面，临床研究发现，内侧颞叶包括海马和内嗅皮层区域受损的病人，他们的空间导航能力并没有受到影响，提示空间导航并不需要海马和内嗅皮层的参与，大脑中可能存在一个尚未发现的GPS。

▲海马-内嗅皮层中表征空间信息的各类细胞。

近日，来自国内陆军军医大学新桥医院张生家实验室（龙晓阳博士为本文的第一作者）在冷泉港实验室预印本网站 bioRxiv上在线刊登了题为A novel somatosensory spatial navigation system outside the hippocampal formation的研究论文，颠覆了神经科学领域几十年来的关于大脑空间导航系统的传统认知，第一时间引发了国际神经科学界的热议。

这项研究发现，在大脑的躯体感觉皮层（somatosensory cortex）存在着一个全新的空间导航系统，这是除了传统的海马-内嗅皮层外，第一个发现有完整的空间导航系统功能的单个脑区。

躯体感觉皮层在大脑中的功能被广泛地认为是负责感受躯体、四肢、头面部浅部的痛觉、温觉和触觉等感知觉。

而在该研究中，他们在躯体感觉皮层系统地记录和分析了跟空间特征相关的细胞放电活动，发现了这个脑区也存在位置细胞，头方向性细胞，边界细胞，网格细胞和联合细胞等，而这些种类的细胞与海马和内嗅皮层中表征空间信息的经典空间定位细胞相似。

01

位置细胞

研究人员让大鼠自由探索一个正方形的空间环境，同时用头戴式多通道步进微电极记录躯体感觉皮层第4、5、6细胞层的神经元放电活动。

记录结果表明，有大约8.4%（p＜.001）的神经元放电展现出了位置特异性，即具有明显的位置野（place field）——只要大鼠经过特定的位置时，相应的细胞就会放电，其放电特性类似于前人在海马中记录到的位置细胞，都受到theta节律振荡调控并具有相移特性。

02

头方向性细胞

当鼠的头部朝向特定方向时，某一类神经元的放电频率会特异性地快速升高，称为“头方向性细胞（head-direction cell）”，此类细胞最初是由美国James Ranck实验室在海马体的 dorsal presubiculum（背侧前下托）发现的。

本研究通过追踪在大鼠头上锚定的两个大小不同的LED灯来计算鼠的头朝向，与记录到的电生理信号做相关分析发现，在躯体感觉皮层中也有类似的头方向性细胞。

03

边界细胞

对旷野中的动物来说，边界是非常有价值的信息。

利用这一点，研究人员通过改变环境边界与动物的距离，来看躯体感觉皮层是否也有“边界细胞”（border cell）。实验结果证明，在严格的统计学检验条件下（p＜.001），有大约3.5%的细胞展现出了对边界的特异性编码。

04

网格细胞

May-Britt Moser 和 Edvard Moser实验室2005年在内嗅皮层发现的网格细胞是大脑GPS系统最重要的部分之一，这种细胞在空间中多个位点特异性放电，而这些放电位点连起来则刚好组成正六边形网格状，多个网格细胞则可以把空间中的二维平面描成优美奇异的网格蜂巢状。

张生家实验室在躯体感觉皮层发现了典型的网格细胞，同时还发现了不那么规则对称的网格细胞，且两种放电模式混搭在一起，比起内嗅皮层的规则放电模式来说更为多元化。

05

联合细胞

最后，通过联合分析前面四种表征空间不同特征的细胞，研究人员还发现，与海马-内嗅皮层一样，体感皮层也存在典型的联合细胞（conjunctive cell）。

联合细胞具有多种空间信息表征能力，例如，有的表征位置信息的细胞，同时也会在特定的头部朝向时放电。

除了这种组合外，研究人员还观察到边界-头方向性细胞、网格-头方向性细胞和不规则网格-头方向性细胞其它三种组合。

总的来说，该研究首次发现了在躯体感觉皮层中存在有各种表征空间特征信息的神经元，这些细胞与之前在海马-内嗅皮层系统中发现的经典空间定位细胞有类似的放电规律。

新的发现问世，也提出了很多新的问题，比如：为什么大脑需要两套不同的空间导航系统？躯体感觉皮层的导航系统跟海马-内嗅皮层的导航系统有什么联系和区别？

另外在躯体感觉皮层内部，位置细胞的位置信号如何跟网格细胞的信号进行交互进而编码空间位置？为什么比起内嗅皮层里经典的网格细胞信号模式，在躯体感觉皮层里的网格信号更具多样性？这是否意味着后者携带编码了更复杂的空间信息？在发育过程中，这些细胞是如何产生功能分化的？以及在躯体感觉皮层内部拓扑结构上是如何组织的？

这些新的问题出现，意味着这项研究可能会在神经科学开辟出一个全新的领域。

张生家教授实验室的这项突破性的、系统性的新发现不仅扩展了传统空间导航系统的理论，还对一些神经退行性疾病如阿尔兹海默病的研究和治疗提供了新的靶区。

同时，深入研究躯体感觉皮层编码空间认知和记忆的算法机制，也将对脑机交互等交叉领域学科提供重要的启发意义。

作者：沐阳
编辑：朱颖婕 谢婉吟（实习）
责任编辑：唐闻佳

来源：公众号“BioArt”