打破制药原料被国外垄断! 浙大团队破解“卡脖子”技术

日常生活中服用的药片从哪里来？它们很大一部分来源于天然活性物。近三十年间，全球有1000余种新药研制成功并获批生产，其中一半以上药物来源可追溯至天然活性物质。在“救命药”抗癌药中，更有高达70%来源于天然活性物。然而，长期以来，我国天然活性物质分离制造技术水平与国外相差巨大，受到专利与技术封锁，高纯活性单体90%以上依赖进口，高端产品市场份额仅占全球3%，这严重制约着我国新药创制与大健康产业发展的重大需求。

浙江大学化学工程与生物工程学院教授任其龙团队，经过十余年科研攻关，针对天然活性同系物分离存在的科学和技术难题，建立了天然活性同系物分子辨识分离新方法与技术平台，并成功投入产业化应用。这意味着，我国天然活性同系物高纯单体制造在世界赛道上实现“变道超车”。

独具慧眼 辨别“双胞胎”

“制药原料被国外垄断，卖与不卖、卖什么价全凭他们说了算，‘卡’你的脖子，这怎么行？”2003年，当浙江东阳一家企业找到任教授寻求帮助时，他深以为然，以他为第一负责人的“天然活性同系物分子辨识分离新技术及应用”项目也就此萌芽。

全球有肝功能不全患者高达2亿。活性维生素D3是肝功能不全患者治疗骨质疏松类疾病的主要有效药物。然而，制备活性维生素D3的核心原料甾醇长期受到外国企业垄断，且依赖于生物发酵途径生产。不仅工艺路线长、生产成本高，技术的缺失更使得我国摆脱进口依赖、药物自主创制陷于极为被动的局面。

“突破技术的关键在于从许多结构相似、形状相同、物性相似的分子中辨识分离出特定的一个。这就要求项目团队首先解决分子的选择性问题。”任其龙介绍，团队在深入研究羊毛脂的加工利用过程中，发现了制备活性维生素D3的新原料24-去氢胆固醇，一旦提取成功，既不被国外企业“卡脖子”，又能形成具有自主知识产权的新技术。但是，24-去氢胆固醇与十余种甾类同系物共存，特别与胆固醇分子结构极为相似，差异小于百分之一，要将两者分离极具挑战。

“就像从两个样貌完全一样、身穿同样衣服、体重相差仅1公斤的双胞胎中选出特定的一个。”团队成员浙江大学化学工程与生物工程学院研究员杨启炜打了个比方。手拉手的几个亲兄弟，其中一个可作药物治病救人，其他几个却没有药效，甚至危害人体健康，辨别并分离提取它们殊为不易。“分子辨识，梦想很美好，实现却十分困难。传统的化工分离提纯技术普遍受制于分子辨识能力弱、分离选择性低的瓶颈。”杨启炜介绍说，团队为此发明了弱极性甾类同系物分子辨识萃取分离关键技术，首创了从羊毛脂中分离制备24-去氢胆固醇的全流程工艺，从原本当作废弃物丢弃的原料中，提取制备出几乎与黄金等价的宝贝，大大提高其“含金量”，实现变“废物”为“黄金”。

经过团队的技术攻关和潜心研究，该项目在浙江花园生物高科股份有限公司正式落地，在国际上率先实现24-去氢胆固醇的工业化生产。该公司副总经理钱国平博士自豪地说：“有了这项技术以后，全球最大的维生素生产商荷兰皇家帝斯曼集团放弃了所拥有的活性维生素D3生产路线，直接采购了我们的产品，并签订了长达十年的采购协议。”

巧手织网  实现“大容量”

要实现天然活性物质的完美萃取分离，光有选择性还远远不够。团队人员在研究过程中发现，一些化合物自身带有乳化活性，在进行萃取的实操过程中很容易发生乳化现象，导致特定有效物质“油包水、水包油”，相互纠缠，难以分离。

大豆和蛋黄中含有的卵磷脂是重要的天然产物，被誉为和蛋白质、维生素并列的“第三营养素”，是大脑发育和细胞生长不可或缺的营养成分，也是重要的药用乳化剂和药物辅料。然而，卵磷脂由一系列同系物组成，包括磷脂酰胆碱，不仅分子结构很相似，而且极易乳化，分离极具挑战。

怎么解决易乳化这一难题？浙江大学化学工程与生物工程学院教授邢华斌等团队成员设计了兼具氢键供体与氢键受体的双功能萃取剂，能够和卵磷脂分子的亲水端形成氢键网络，阻止了卵磷脂的自聚集倾向，有效抑制了工业萃取过程中乳化现象的发生，形成相间分配可控的低乳化分子辨识分离关键技术，实现了磷脂酰胆碱与其它卵磷脂同系物的高选择性定向分离，制备得到注射级磷脂酰胆碱，溶血性杂质残留小于0.2%，填补了国内相关技术领域的空白。

成本是企业生产始终绕不过去的坎。在项目产业化过程中，单有前两方面的技术突破仍不足以接受实践的“检验”。“从节约工程成本的角度而言，天然活性物不仅要‘可分离’，还要尽可能‘多分离’。”团队成员浙江大学化学工程与生物工程学院教授鲍宗必介绍，选择性高和对抗乳化也许只能做到从一千对天然活性物“双胞胎”中抓出特定的一个，企业要想取得良好的经济效益，就必须从中一次性抓出一百个，甚至更多。

“为此，团队提出萃取剂多位点协同作用的策略，耦合多类型分子间的作用力，以此实现了兼具高分离选择性和大分离容量的双重效果，让众多药物原料实现低成本、规模化生产，大大降低了药价，使更多病人受惠。”浙江大学化学工程与生物工程学院教授张治国介绍，该项目技术突破了天然活性同系物单体制备的技术瓶颈，极大降低了物耗和能耗，实现了资源的充分利用，变废为宝、点石成金，既解决了应用需求，也从源头上减少了污染排放，环境效益显而易见。

“萃取是个共性技术、平台技术，我们国家还有很多别的资源可以利用，我们想把这个技术推广到更广阔的领域。”任其龙表示，国家强调产业转型升级，对于核心技术来说，转型升级就是要比别人更早一步、更快一步。

作者：樊畅  刘海波

编辑：蒋萍

责任编辑：国内报道中心审核