癌转移、衰老与自身免疫病都与之相关，为4.22亿糖尿病患者破译“糖语”，助力开发新抗癌利器

我们说“生命是甜的”，是因为体内的每一种细胞，都穿着一件糖分子外衣。

细胞表面的糖分子会用一种独特的“糖语”来识别彼此，并进行交流互动。

和遗传密码DNA不同的是，糖语极为复杂，会演化成多种“方言”。

一旦我们读懂这种语言，将有望开启一个崭新的药物研发时代，研制出新的抗癌利器或是可以替代抗生素的新药。

当细胞与细胞相遇，它们是如何交流的？科学家们现在知道，它们有自己的语言——糖语。

我们体内每一种类型的细胞表面都有一层糖代码，就好像穿着一件独特的“糖衣”。它们之间要进行交互，首先要能够识别对方的糖代码，说对方听得懂的语言。比如精子细胞，只有它才会说卵子细胞的糖语，最终和它“分子牵手”。正如美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的卡米尔·戈杜拉所说，这种“分子牵手”是人类生命起源过程中最为关键的一步。

读懂“糖语”并非易事

如果把DNA密码类比为西方的拼音文字，那么糖密码则更像东方的文字，除了字母的序列外，还有另外的组合方式，犹如同样的汉字加上不同的偏旁，含义就完全不一样了

任何其他东西与细胞开始交互作用时，都必须首先识别这种糖分子的代码。当我们的身体受到细菌和病毒的感染，当干细胞接收到要发育成某种组织的指令时，都有细胞间各种糖语在悄然进行着交流。

如果我们能够读懂细胞间的语言，就可以通过这种强大的生命代码来干预细胞的活动，从而控制和预防许多疾病。然而，说来容易做来难，与遗传密码DNA不同，“糖语”密码极为复杂。

英国利兹大学化学家布鲁斯·特恩布尔打了个比方：想象一下，如果你是某种细菌，想要侵入宿主细胞时最先遇到的障碍，便是依附在细胞膜蛋白质枝干上的大量糖分子，任何想要进入细胞的细菌都必须拥有相匹配的抓手，才能将其枝干抓住。

这是一个高得离谱的要求，似乎是一项难以完成的任务。因为这些枝干的形态十分复杂，也就是说，每种细胞说的都是“方言”。

我们都知道，生命的遗传密码DNA由A、T、C、G四种碱基构成，但糖语却是由数十种不同糖分子组成的糖链来进行编码的，这些糖链又被称为  “多糖或聚糖”。

要解读糖语，并不是解开组成它的单个代码那么简单，还要识别每一种糖分子的形态，了解它的作用，这一任务十分艰巨。  “在DNA编码基础上开发基因组学工具，要比研究糖语容易多了。”戈杜拉说。

研究糖语的“糖组学”

和基因、蛋白质一样，细胞表面的糖分子链，也是一种重要的生命信息分子，现正受到越来越多的重视。继基因组学和蛋白质组学之后出现的“糖组学”，可以让我们更深刻地理解糖链在生命活动中的作用

始于1990年的人类基因组计划受到了全球极大关注。如今，很多人听说过DNA、基因组学，甚至是蛋白质组学，但对糖组学却不甚了解。

糖组学是随着糖生物学而兴起的研究糖链表达、调控和生理功能的科学。糖链由于结构的多样性和复杂性，而成为细胞的信息分子，是生物体基因组信息的延续，其结构与功能的阐明，将是后基因组时代生命科学研究的核心内容之一。

蛋白质在机体生命的不同阶段发挥着非常重要的功能，然而，蛋白质的行为通常取决于其所依附的多糖分子。虽然我们身体里一大半的蛋白质上都覆有糖分子，但我们却不清楚它们到底是什么模样。为此，“人类糖组学计划”于2018年正式启动，致力于对所有人类糖分子进行测序。

这是一个真正庞大而艰巨的任务。人类基因组只有一个，而糖组却要复杂得多，因为每个器官都有自己的糖组。和基因组学和蛋白质组学研究相比，糖组学的研究要滞后至少20年，原因之一是科学家们一直没有开发出特殊的工具，来快速识别多糖分子并确定其在细胞中的位置。

自然状态中，附着在细胞表面糖分子上的是一种叫做凝集素的蛋白质，它的内部有一些小洞，可以紧紧地包裹住特定的糖分子。人类知道这种凝集素的存在已有100多年的历史了，并且已经开发出了各种人工合成的凝集素。但简单对各种凝集素进行分类，对于我们理解糖分子代码并没有多少帮助。

多年来，许多化学家通过努力分离出了许多特别的糖分子，并解开了它们的内在结构之谜，从而对糖语有了很多了解。但糖语之复杂令科学家们感到困惑，最好的办法是利用质谱仪对它们进行分析。质谱仪可以将糖分子分解成小片段，在计算机算法的帮助下，再利用这些片段重建它们的母体。

而要绘制糖组图谱，意味着要将构成糖组的所有糖分子拼接在一起形成糖链。在我们的身体里，这一工作是由各种酶来进行的。多年来研究人员一直在实验室里模拟这一过程，但这是一项非常费时费力的工作，因为要保证每一种糖都能以正确的方式发生化学反应。

本世纪初，市场上能提供的糖链产品极少，如今情况已大为改善。由德国马克斯-普朗克研究所所长彼得·塞伯格等人联合创办的“糖宇宙（GlycoUniverse）”公司可提供80种现成的糖组产品，他们研发的全自动寡糖合成仪可根据用户需要，将不同糖分子组合在一起。

目前，糖组图谱中的某些部分几近完成，比如科学家已经掌握了人类乳汁中大部分糖分子的结构。哈佛大学医学院的生物化学家理查德·卡明斯希望，正在开发的用来整理质谱仪数据的算法，可加速完成绘制糖组图谱的任务。

牵手糖分子研制全新药物

糖链结构的改变，与细菌或病毒感染、癌细胞转移、衰老和自身免疫性疾病等多种健康问题紧密相关。破译糖语密码，不但可阐明疾病发生发展的机制，还为研发全新药物开辟了新途径。

一些病原体通常会利用宿主机体的多糖分子来帮助诱发人类疾病，诸如HIV和埃博拉病毒等病原体，会在机体感染过程中牢牢抓住特定的多糖分子。若能阻断这些病毒与宿主机体多糖分子相互作用，将为新药研制提供新思路。

致病菌细胞外层的聚糖将是“疫苗开发最好的起始点”。特恩布尔介绍说，疫苗使免疫系统能够通过识别这些聚糖来杀死入侵的微生物。如今，一些感冒疫苗和脑膜炎疫苗里也含有聚糖成分，如果这样的聚糖能够方便制取的话，将给包括疟疾在内的其他一些疾病的有效治疗带来更多希望。

对糖语密码的理解以及操纵能力，在医学上还将发挥更多作用。以癌症治疗为例，几十年来的研究发现，覆在癌细胞上的糖分子会发生变化，让这些细胞变得难以识别。英国威斯敏斯特大学的米里亚姆·德韦克说，这也许可以解释为什么有些很好的癌症治疗药物，如赫赛汀对有些乳腺癌患者却没有效果。

德韦克的团队给癌细胞注射了一种阻碍糖分子“森林化”生长的化学物质，然后再使用抗癌药物赫赛汀，试管实验显示非常有效。也就是说，去掉一些糖分子，可让赫赛汀与癌细胞更好地结合。不过这种化学物质毒性较大，因此德韦克的团队正在寻找其他替代物以用于人体试验。她说，如果这种方法能成功用于治疗乳腺癌，将有望为治疗其他类型的肿瘤开辟新思路。

破译“糖语”用于癌症治疗只是一个开始。德国弗莱堡大学的温弗里德·罗默对人类细胞和入侵微生物之间的“分子牵手”进行了研究。之前人们一直认为，与糖结合的病毒和细菌的凝集素只是能够与我们的细胞粘在一起的一种胶状物。但通过将天然聚糖和凝集素结合到合成膜中的实验，罗默的团队发现，分子牵手实际上在细胞膜中触发了某种化学反应，导致病毒或细菌附近的细胞膜折弯扭曲，让入侵者得以长驱直入。

罗默清楚地知道，如果能够有效抑制这种聚糖-凝集素的互动作用，阻止微生物在细胞膜上“挖”出通道进入我们的细胞，将有望开发出替代抗生素的强大药物。他和他的团队正在寻找针对铜绿假单胞菌（原称“绿脓杆菌”）的凝集素阻断物。铜绿假单胞菌是一种对多种抗生素产生抗药性的医院感染菌，为堵住细菌凝集素的入侵途径，阻止其与人类细胞结合，他们必须找到一些会被它误认为是天然聚糖的东西。

因此，他们提取了该聚糖的一些重要分子成分，将它们以不同的排列组合成625种不同的聚糖，然后对它们进行测试。其中一种聚糖与细菌凝集素结合得非常好，当研究小组将这种聚糖加入到人体细胞和铜绿假单胞菌的培养皿中时，他们发现阻止细菌进入的几率达到了90%。

“将聚糖研究引入主流科学意义重大，我们与它失之交臂已经太久了。”戈杜拉说。

糖语，只是生物体生命历程中的一个小小奇迹，但现代医学将从中获益良多。

寻找会说糖语的胰岛素“开关”

全球糖尿病患者多达4.22亿，这个数字十分惊人。

胰岛素是用来调节血糖代谢的一种天然酶，为应对糖尿病的挑战，科学家们一直以来都梦想能有一种代替胰岛素的治疗方法，但要实现这个梦想的最大难题是要设计一种能够识别葡萄糖的受体分子，这是一个很大的挑战。

英国布里斯托大学的化学家安东尼·戴维斯和他的团队经过多年艰苦研究之后，于2012年合成了一种能与葡萄糖结合的受体分子，但在血液测试中，这种受体分子同时还会与DNA片断结合，因此没有实际用途。

不久之后，戴维斯利用计算机模拟设计了改进版的葡萄糖受体。“当我在计算机上看到它时，我就知道它一定能行。”果然，当他的团队用新设计的葡萄糖受体进行测试时，受体与葡萄糖天衣无缝地结合在了一起，而其他任何东西都被排除在外。

他们很快为这项成果申请了专利，并于2018年与医疗保健公司Novo Nordisk达成了一项价值6.2亿英镑的开发治疗糖尿病新技术的交易。该公司希望用这项新技术代替葡萄糖反应胰岛素，以避免使用胰岛素带来的血糖骤降风险。

戴维斯合成的葡萄糖受体可根据血液中的葡萄糖浓度，关闭或打开人体中分泌胰岛素的“开关”，对于众多与糖尿病共存的患者来说，这一新技术将极大地改变他们的生活，让他们拥有更高的生活质量。

作者：方陵生 编译
编辑：储舒婷
责任编辑：唐闻佳

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