中外科学家开辟抗肿瘤药物研发新方向

制图：任萍

（资料来源：中科院上海药物所）

铜离子是人体内的“危险分子”，绝大多数情况下都必须有伴侣蛋白陪护，而不少肿瘤少了铜离子就会生长停滞。中科院上海药物研究所蒋华良课题组与芝加哥大学何川课题组、艾默里大学陈靖课题组合作，经过三年多研究发现，细胞内有多种铜离子伴侣蛋白，只要控制住它们的行动，就可让肺癌、血液病、胰腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤细胞生长停滞。昨天凌晨，《自然-化学》杂志在线发布了这一成果。目前，该成果已申请专利，并转让给一家制药企业。

以前，当遇到铜中毒的病人，医生只能用螯合剂，将人体内的铜离子强行拖离，可这样做一不小心就会导致人体铜离子浓度过低，还会将铁、锌等其他金属离子一起拉走，从而产生严重的毒副作用。2009年，蒋华良课题组与何川课题组讨论合作课题时灵光突现：为何不能从铜离子的伴侣蛋白入手，来精准调节铜离子在体内的浓度？

通过大量细致而艰苦的实验，该合作团队发现，铜离子伴侣蛋白Atox1和CCS在多种肿瘤组织中表达明显高于正常组织——将这两种伴侣蛋白“催眠”，铜离子就无法大量被运达肿瘤组织，而肿瘤细胞因为分裂旺盛，需要大量铜离子参与产生能量，所以一旦铜离子“缺位”，肿瘤细胞的生长就会停滞下来。有意思的是，即使少了铜离子，正常细胞的生长受到的影响也不大。细胞实验和小鼠实验都证明，当铜离子伴侣蛋白被抑制后，肺癌、血液病、乳腺癌等肿瘤的生长很快停滞下来。上海药物所罗成研究员说，这种方法并非对所有的肿瘤有效，对那些铜离子伴侣蛋白未见异常的肿瘤，如肾癌等，作用就微乎其微。

发现了这一机制之后，课题组立刻利用计算机模拟，寻找能有效“催眠”铜离子“搬运工”的小分子化合物。“从几十万种候选化合物中，我们把目标缩小到60多个化合物，然后与美国芝加哥大学合作，终于在测试到第50个化合物时，找到了有药效的化合物，我们就将这种抑制剂定名为DC-AC50。”蒋华良研究员说，在立刻申请专利的同时，利用药物所多年发展起来的新药创制平台，开展后续的化合物结构改造等工作，将基础研究的发现向应用于产业化推进。如今，该项目的专利已由一家苏州的制药研发企业接手。

美国西北大学教授托马斯·哈洛伦认为，设计出一种抑制剂，既能阻断铜离子伴侣蛋白的功能，又不影响铜在正常细胞中的作用，这是一项难度很高的挑战，DC-AC50做到了。

文汇报记者 许琦敏