大城养老 | 认知症药物研发，这部“失败之书”将由谁改写？

阿尔茨海默病得名100多年，至今仍然不可治愈。没有药，准确地说，没有足以终止或逆转病程的药物。

阿尔茨海默病发病率惊人，全世界的患者数以千万计。没有哪个药物研发机构会放过如此海量的市场需求，巨头们前仆后继，然而几十年的药物研发史几乎是一部“失败之书”。

“放弃昂贵而徒劳的努力”

阿尔茨海默病的2018年从“放弃”开始。1月，辉瑞公司宣布，他们将结束目前进行中的神经学类疾病研究项目，主要包括阿尔茨海默及帕金森的潜伏期、1期、2期的早期临床试验。也就是说，停止目前所有阿尔茨海默病的新药开发，“放弃昂贵而徒劳的努力”。

▲ 辉瑞放弃了“昂贵而徒劳的”努力。

辉瑞在声明中说道，此次调整经过了完善而严谨的综合评估，调整后，公司将把更多资源分配到更擅长的领域和方向，集中力量专攻强项，“尽管很艰难，我们还是不得不做出这个决定，只有这样才能将更有意义的新疗法推入市场，为股东和患者带来最大化的利益。”

距离FDA（美国食品药品监督管理局）批准上个阿尔茨海默病新药美金刚上市已有近15年。这些年来，制药企业雄心勃勃的进军、毅然决然的撤退，以及折戟之后的返场，反复上演很多次。再也没有一款新药通过临床3期试验。

今年5月，强生公司旗下的西安杨森制药宣布终止阿尔茨海默病 BAB抑制剂Atabacestat的研发计划，企业称药物功效不存在问题，但观察到了安全问题，药物本身的利益风险比不理想；今年6月，礼来公司宣布终止其与阿斯利康公司合作的Lanabecestat（口服β分泌酶裂解酶抑制剂，BACE）治疗阿尔茨海默病的全球3期临床试验。再往前翻，折戟名单上还有罗氏、默沙东等等知名药企。

只要得病，无人返程

阿尔茨海默不是无药可用，但没有治愈之药。

现有临床治疗药物主要包括两类，以多奈哌齐为代表的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）和以美金刚为代表的 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，多奈哌齐等AchEI类药物有助于轻中度阿尔茨海默患者认知水平的提高，美金刚可减缓患者的记忆损伤——它们共同的特点是“治标”，能在一定程度上改善患者的生存质量，但无法改变进行性恶化的病程。

▲ 电视剧《嘿，老头！》，李雪健饰演的老头是阿尔茨海默患者，有一次他走失三天，最后儿子海皮在家门口的胡同里发现了他。

只要得病，走上通往疾病终末期的道路，几乎没有返程的可能。因为人们不知道阿尔茨海默到底怎么来的，这种神经退行性疾病的发病机制至今是个谜团。

已有的研究表明，阿尔茨海默病与大脑中异常累积的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白有关。β-淀粉样蛋白过度堆积，引发神经元突触功能障碍；Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结，影响信号在神经元轴突之间的传递，导致神经元变性死亡，损伤患者的记忆和认知等功能。

β-淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说是很多新药研制项目的主要理论依据。长期以来开展的临床试验，绝大部分以β-淀粉样蛋白为靶向，试图分解或阻止β-淀粉样蛋白斑块的形成；或者靶向tau蛋白的产生和清除过程，抑制神经纤维缠结。有研究者统计，截至2017年5月1日，全球共有105项关于阿尔茨海默病的临床试验正在进行中，其中有一半以β-淀粉样蛋白为靶点，还有一部分以Tau或其他通路为靶点，近年还出现了同时针对β-淀粉样蛋白、Tau等多个靶点的药物研究项目。

但以β-淀粉样蛋白为靶向的药物研究也是落败概率最高的，包括辉瑞等众多药企巨头项目的终止，一而再再而三地引发人们对这一假说可靠性的疑虑。

来自国内的积极信号

失望和希望总是交织产生。在大型企业徘徊不前或转换思路的时候，国外有不少新兴的生物医药企业进入神经退行性疾病药物的研究领域，而就在本周，国内也有积极的声音传出。

周二，上海绿谷制药有限公司宣布，由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发的治疗阿尔茨海默病新药 “甘露寡糖二酸 （GV-971）”顺利完成临床 3期试验，将于年内向国家药品监督管理局提交GV-971用于治疗轻、中度阿尔茨海默症的上市申请许可。

▲ 本周二（7月17日），绿谷制药宣告国产新药完成临床3期试验。

企业对外发布的信息称，这是全球首个基于多靶点协同机制的抗阿尔茨海默病药物。不同于传统靶向抗体药物，GV-971能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白，抑制β淀粉样蛋白纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。最新研究发现，GV-971还通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症病程进展。

GV-971的临床3期试验是在中国进行的随机双盲、安慰剂对照的36周研究，旨在评估 GV-971治疗轻、中度阿尔茨海默病患者的有效性和安全性。结果显示，GV-971在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期，具有显著的统计学意义和临床意义。不良事件发生率与安慰剂非常相似，特别是未发现抗体药物常出现的淀粉样蛋白相关成像异常的毒副作用。

消息一时刷屏，兴奋和探问兼有。“阻止阿尔茨海默症病程进展”并不是 “治愈”，但是足以激起患者对于药效的期待和好奇。关于3期临床试验，人们还在等待更多具体信息，包括3期试验的时长问题、详细的试验数据等等。

▲ 全世界有数千万人在等待。

阿尔茨海默的药物研究史会被改写吗？太多人想知道答案——根据国际阿尔茨海默病协会发布的 《2015全球阿尔茨海默病报告》，到 2015年，全球认知症患者人数共有 4680万人，其中50%-75%为阿尔茨海默病患者。他们估计，2015年全球新增990万名认知症患者，平均每3秒新增1人。每隔20年，全球患者数量就将增加一倍，到2050年达到 1.31亿人。

对于中国的认知症患者数量，比较权威的数据来自去年4月国家卫生计生委召开的新闻发布会，国家卫生计生委疾控部门负责人表示，研究显示65岁及以上人群中，老年期痴呆患病率为5.56%，高于我国1987年以来部分地区调查结果，低于美国、日本、韩国等国家水平。

作者：钱蓓
编辑：祝越
责任编辑：钱蓓

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