经典“长寿蛋白”能作用于人体吗？灵长类动物发育和寿命调控的关键通路近日被揭示

▲高效制备基因编辑灵长类模型（中科院供图）

一直以来，SIRT6被认为是经典的“长寿蛋白”。基于小鼠的试验表明，SIRT6参与了衰老及寿命的调控。那么它是否也能调控人类的寿命呢？近日，我国研究团队首次揭示：灵长类和啮齿类动物在衰老调节通路方面存在巨大差异。SIRT6并不参与调控灵长类动物的寿命，反而和灵长类动物的生长发育密切相关。昨天，国际顶尖学术期刊Nature在线发表了这一研究结果。

早在1999年，人们就发现Sir2基因具有延长酿酒酵母寿命的作用，因此被称为“长寿基因”；在啮齿类动物中，大量的试验也证明，Sir2的同源基因SIRT6参与了衰老及寿命的调控。因此SIRT6被认为是经典的“长寿蛋白”，并成为人们试图延缓衰老的重要靶标。

不过这些证据均来源于小鼠和其他低等模式生物，在灵长类动物中，SIRT6到底能否发挥类似的功能呢？

为了回答这一问题，中国科学院动物研究所和生物物理研究所的研究团队进行了三年的联合攻关。首先，研究团队对食蟹猴进行了“改造”——将SIRT6全身敲除。结果，食蟹猴在出生数小时内即死亡。这与此前的小鼠实验结果截然不同：SIRT6敲除小鼠仅表现出加速衰老。此后的多项分析结果显示，SIRT6敲除的食蟹猴没有出现加速衰老的现象，却表现出严重的全身发育迟缓：新生SIRT6敲除猴的脑、肌肉及多种其他器官组织均表现出明显的胚胎期未成熟的细胞和分子特征。随后，研究团队利用人类干细胞模型开展了研究，结果也表明，SIRT6缺乏可阻滞人类神经干细胞向神经元的分化。

那么，SIRT6又是如何调控灵长类动物的发育呢？

在进一步的分子机制研究中，研究团队发现，原来SIRT6抑制了长链非编码核糖核酸H19的表达。而H19作为灵长类动物出生前发育程序的关键分子开关，在胚胎发育过程中起着调控作用。“我们的研究发现，SIRT6通过介导H19所在染色体三维结构控制了H19的表达。”论文通讯作者，中科院生物所刘光慧研究员说，“SIRT6是门上的锁扣。正常模式下，在胚胎发育期，H19高度表达；胚胎成熟后则逐渐降低表达。现在，锁扣被敲除了以后，H19的大门开关无法关上，使得灵长类动物神经前体细胞中H19表达的异常上调，进而导致脑发育迟缓。”

据悉，该研究工作由中国科学院生物物理研究所、中国科学院动物研究所、首都医科大学宣武医院、北京大学附属第一医院、和中山大学等机构合作完成。

文：金婉霞

编辑：沈湫莎

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