《自然》：200多种“长寿药”被找到，但有多种因素妨碍这些药物走向临床

Ilaria Bellantuono及同事在本周《自然》的一篇评论文章中表示，200多种被划为防衰老剂的药物或许能够延缓许多年龄相关疾病的发生，增强人体恢复力。到2050年，60岁以上人口将占全球总人口的22%，这类药物对于帮助消除正在逼近的健康医疗危机具有关键作用。Bellantuono与另外12名共同作者在文中指出，为加速这类药物的临床转化，需要采取三个步骤。

清除体内衰老细胞

1961年，微生物学家Leonard Hayflick和Paul Moorhead创造了“衰老”（senescence）一词。此后，关于它的研究随之而来。衰老细胞是机体内永久丧失分裂能力、生长停滞的细胞。随着年龄增长，衰老细胞在体内逐渐累　积，衰老细胞分泌的　因子被认为会导致其所在组织损伤，进而引起机体衰老。

2011年，梅奥诊所的简·M·樊德生（Jan van Deursen）及其研究团队又发现，消除转基因小鼠体内的衰老细胞可以阻止衰老的进一步发展。此后7年，又经过数十次试验加以证实：衰老的细胞在衰老的器官中累积，而清除它们可以减缓甚至于预防某些疾病。多篇学术论文揭示，清理衰老细胞能够恢复小鼠健康，包括增加毛发密度、改善肾脏功能、治疗肺部疾病，甚至于修复损伤。

“去除衰老细胞，可以刺激新的组织生成。” 约翰斯霍普金斯大学的生物医学工程师Jennifer Elisseeff表示，“这一策略启动了组织的部分天然修复机制。”

年轻血液延缓衰老

近年来，“异种共生”(Parabiosis)实验再次受到人们的关注。2014年，《自然·医学》杂志发表美国斯坦福大学托尼·怀斯·科雷(TonyWyss-Coray)研究团队的发现，他们将年轻小鼠的血浆注射入老年小鼠体内，年老小鼠的认知能力得到了显著改善。去年4月，该团队在《自然》杂志发表论文，对年轻血液的抗衰老机制进行解释，他们发现，人脐带血中的蛋白质TIMP2可以明显改善老年小鼠的大脑功能。

为了进一步验证年轻血液是否在人体内也有类似作用，托尼创立了Alkahest(万能溶剂)公司并招募18名中度至重度阿尔兹海默病患者　(54-86岁)进行了一次小规模的人体试验。他们将来自年轻人　(18-30岁)　的血浆注射入受试者体内，每周一次，共持续四周。期间，受试对象没有出现明显的不良反应。研究人员对他们的认知能力、情绪状态和自理能力进行了检测，发现四周的年轻血液输入虽没有显著改善这些病人的认知功能，但他们的日常生活自理能力，如购物和做饭，却出现了积极的改变。

由于小样本量及全血浆输血可能会带来比较大的免疫反应，该试验遭到了同行质疑。接下来，Alkahest公司决定做第二轮更大规模的人体试验，并且在后续的试验中，研究人员决定去除年轻人血浆中的大部分蛋白质和其他分子之后，再注射入受试者体内，这可能会比全血浆注入更安全有效。

150多年前，研究者将年老与年轻小鼠的血液循环系统通过手术连在了一起，发现在共享血液系统之后，年老小鼠出现了“返老还童”的现象。

科学家找到“长寿药”

庆幸的是，虽然衰老细胞很难被找到，但是却容易被消灭。科学家们将靶向清除衰老细胞的“长寿药”统称为senolytics。2015年初，他们确定了两款senolytics：

1） 已获FDA批准的化疗药——达沙替尼（Dasatinib），清除衰老的人类脂肪祖细胞；

2） 植物衍生的食品添加剂——槲皮素（quercetin），清除衰老的内皮细胞。

研究表明，这两种化合物联合使用，效果更佳，可以减缓小鼠一系列与年龄相关的疾病。

科学家认为，未来可能的抗衰老模式：联合、定期用药。

但是，针对不同的老年性疾病，需要多种类型的抗衰老制剂。这无疑增加了抗衰老的难度，因为每一种衰老细胞都有不同的保护机制，所以需要筛选最佳的药物组合。

目前，有多种因素妨碍这些药物走向临床。首先，科学家们为了节约时间和金钱，正在使用年轻小鼠作为老年人的疾病模型。其次，研究人员给关键术语赋予了过多不同的意义，如虚弱（frailty）和多重病症（multimorbidity）。另外，缺乏共识导致监管机构难以获得在患者身上使用这些药物的权限。

Bellantuono及同事呼吁产业界、科学家和监管机构可以就术语定义达成一致认识，开发更加符合实际的动物模型，并且确定用以评估药效的因素。他们强烈要求利益相关者“立即行动起来，共同努力推动在患有慢性阻塞性肺病、髋部骨折和癌症的虚弱患者身上，开展临床前测试和临床试验”。

责任编辑：沈湫莎

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