书展5|李斌：肿瘤被识别，抗肿瘤免疫法找到癌杀手？

“暑期院士专家系列讲坛”活动第六场“中外院士专家对话——探秘神奇的生物细胞”

去年夏天，一部聚焦医疗、有关治疗慢性白血病故事的影片《我不是药神》火爆荧屏，看病求药、生老病死的话题，是人类的普遍困境，尤其对预防肿瘤而言，由于全民科普不全面，早筛意识不强，中国的很多肿瘤患者最痛苦之处莫过于一旦被确诊，已经处于晚期。在手术、化疗、放疗、靶向药物这些组合方法穷尽之时，“肿瘤免疫疗法”成为了一种最受关注和期待的治疗方式。

8月20日，在“暑期院士专家系列讲坛”活动第六场“中外院士专家对话——探秘神奇的生物细胞”现场，欧洲科学院院士乔纳森·L·赛斯勒(Jonathan L.Sessler)教授、上海交大医学院上海市免疫学研究所研究员李斌教授、中科院神经科学研究所研究员仇子龙等中外专家，围绕卟啉类化合物在生物学和医学中的应用、免疫细胞和免疫治疗以及精准医疗等话题，为听众们带来了一系列最新最前沿的信息。

德克萨斯卟啉的医学应用：更快更清晰地观察到癌细胞的位置

去年10月1日，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家—美国詹姆斯·艾利森教授和日本本庶佑教授，以表彰他们的原创发现推动了免疫学研究的进程，促使了癌症治疗领域革命性新药物面世。卟啉类化合物作为抗癌药物的应用及其抗癌作用机理的研究也在持续推进中，致力于化学与细胞生物学研究的赛斯勒教授重点介绍了自己通过努力研制出的一系列可以与重金属离子（如Ga3+，Lu3+）络合并，且高效与癌细胞作用的德克萨斯卟啉(Texaphyrins)。“我们已成功地将该类材料应用于医学MRI中的造影剂，并取得了突破性的进展，可以更快捷、清晰地观察到癌细胞的位置。此外，我们还将德克萨斯卟啉与癌细胞高效结合的特性与现有毒性大的铂（Pt）抗癌药物有机结合，得到了可以定点与癌细胞作用的新型化合物。”赛斯勒分享了一系列有趣的研究结果，这些都为相关药物的进一步开发提供了基础。

欧洲科学院院士Jonathan L.Sessler教授

以免疫调节、肿瘤免疫为研究方向的李斌介绍，“免疫疗法和我们个体的免疫系统密切相关，免疫系统最基本的能力就是识别自我和非我。能否利用这个特点来治疗肿瘤？虽然理论上可行，但实际上却是很难的一件事，因为肿瘤来自我们自身，也就是说它是我们的自体，所以免疫系统很难识别。但另一方面肿瘤也是非我，因为肿瘤细胞毕竟是突变的细胞，有很多和正常细胞不一样的地方。科学家和临床医生利用这种特性，寻找了各种各样的办法，希望能够治愈肿瘤。”

具体而言，用免疫疗法抗击癌症，包括小分子免疫调节药物、抗体治疗、肿瘤疫苗和免疫细胞治疗等多种形式。无论哪一种疗法，都依赖于全世界免疫学家、临床医生及制药企业的紧密合作。人们从不相信到相信，詹姆斯·艾利森和本庶佑等免疫学家用漫长的时间验证了“肿瘤免疫疗法”这个概念。

肿瘤免疫疗法的百年历程：CAR-T疗法结合“定位器B细胞”与“炸弹T细胞”特性

肿瘤免疫疗法正处于一个新时代的起点，将为全球更多肿瘤患者带来福音，而免疫疗法的诞生和进展有赖于一个多世纪的幕后英雄们的不懈推动。

李斌回溯到一百多年以前，纽约癌症医院的外科医生William Coley在实践中发现，他治疗的第二个链球菌感染的病人，被链球菌感染以后，肿瘤肉瘤反而变得越来越小。他意识到也许这个感染对治疗肿瘤能提供方法，感染唤醒了免疫防御，因此人体能靠感染免疫。于是他使用了两种不一样的细菌结合，最初用活的细菌，因毒性太大，之后改用了灭活的细菌，这种以他的名字命名的Coley毒素成功治疗了几百例病人，只不过这种毒素不是对所有病人都有效果。因当时原因不明，随着他的去世，这个方法再也没有得到推广，后来被更加标准化的化疗所替代。

上海交大医学院上海市免疫学研究所研究员李斌教授

随后的半个世纪，免疫学一直在发展，包括发现了与嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法）直接相关的T细胞和B细胞。另外还有一些非常重要的发现，比如上世纪70年代，美国肿瘤中心的科学家们利用骨髓移植的方法，用非血缘关系的T细胞治疗肿瘤，是用T细胞杀伤肿瘤的经典的案例。李斌解释，CAR-T疗法的基本原理是结合了可以产生抗体的B细胞和可以杀伤肿瘤的T细胞的特性。如果肿瘤细胞，有表达一个特异的蛋白，能够被B细胞产生的抗体特异识别，然后利用这个特性，就可以把T细胞，特意的导向肿瘤细胞，这样就可以起到杀伤的功能。这是以色列科学家Dr.Zelig Esshar的发现，但其中面临了很多技术性的挑战，比如怎么把嵌合抗原受体（CAR）放到T细胞里面去。

随着研究的推进，这道难题最终被一位希望攻克艾滋病感染问题的临床科学家Carl June破解，并真正将其应用到临床上。他山之石，可以攻玉，免疫学最初能识别自我和非我也是从抗感染而开始，现在的进一步期望就是能把以前的种种发现应用到抗肿瘤免疫中去。Carl June通过临床应用，挽救了很多白血病病人。

免疫疗法之父William Coley（左）、第一个提出CAR-T设想的Dr.Zelig Esshar（中），CAR-T临床应用的开拓者Carl June（右）

CAR-T疗法可否治愈实体瘤？有待进一步研究

“免疫疗法在世界最知名经典的案例当属两个：一是免疫治疗黑色素瘤，让美国前总统吉姆·卡特的晚期黑色素瘤奇迹消失；另一个是免疫治疗白血病，世界首位被CAR-T免疫疗法“治愈”的儿童Emily Whitehead。”李斌介绍，这个小女孩在五岁时得了白血病，很多如脱发等的副作用在普通治疗中显现，更可怕的是她复发了，后来通过细胞疗法，她的白血病从不可治的一种疾病变成了一种可治的疾病。五年后，她身上依然看不到癌细胞，后来还得到了奥巴马的接见。“这就是CAR-T治疗最神奇的地方，也是科研的魅力所在。”

接受CAR-T疗法后,曾患白血病的Emily已经多年无癌

除白血病外，CAR-T疗法可否治愈实体瘤？李斌以《自然医学》曾报道过的一位被治愈的乳腺癌患者为例，因其癌细胞已经扩散到体内的各个地方，用现在的常规方法无法治疗，于是医生利用T细胞，首先找到突变的、非我的东西，再利用计算机大规模的测序、预测，然后找到能够识别突变的、特异的杀伤性T细胞，并把这种“炸弹”在体外大量扩增，这都涉及到一些非常具有挑战性的技术。“在大量扩散以后，回收到体内的效果很神奇，这个病人22个月以后再也没有看到任何的肿瘤细胞。”李斌指出，这是乳腺癌被治愈的一个案例，但这种疗法能否用到其他的肿瘤，特别是现在难以治愈的如胰腺癌、胆管癌等，还有中国发病率较高的胃癌、肺癌等，还需要进一步的研究。

李斌分析，尽管现在有很多尝试，但一方面，实体瘤很难找到，不像B细胞有特异的细胞表面蛋白，抗原能特异地识别它和B细胞。但现在也有各种各样的方法，通过大规模的测序，通过计算机预测，也可以找到这样的抗原。另一方面，在有实体瘤的体内，扩增的T细胞能否到达并杀伤它的肿瘤环境吗？其它细胞会不会阻止这种杀伤？这些都对研究提出了很多挑战。尽管如此，李斌对肿瘤免疫治疗的未来还是相当乐观，“一方面需要结合精准医疗，有针对性地选取对某种特定疗法有明显高响应率的疾病；另一方面在于研究不同疗法间如何结合、什么时间结合。”

现场座无虚席，听众收获了大量生命科学的前沿信息

此外，利用炎症驱动肿瘤的调节也需从各个方面努力。在抗肿瘤免疫的思略和策略上，李斌认为炎症与肿瘤应该动态去看，不同抗肿瘤药物对不同肿瘤患者的免疫系统影响，可能会决定抗肿瘤药物的临床成败。他将肿瘤君比喻为齐天大圣孙悟空，好变而神通广大。控制肿瘤的策略千万不能像太上老君的炼丹炉，最后把肿瘤君炼成刀枪不入，而应通过免疫系统，结合其它抗肿瘤策略，实现炎症与肿瘤君相互博弈的平衡，像如来佛祖的五指山，动态地牢牢控制住孙悟空。

不得不说，免疫学是个神奇的学科，它正在把以前不可能的事逐渐变成可能。而真正的药神从来不是一两个人，是各界合作的结果，不仅需要最优秀的科研人员和临床医生，在实践中也需要企业家和政府管理者的共同参与，以真正造福病患。

作者：袁琭璐

编辑：袁琭璐

责任编辑：李念

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