让癌细胞心甘情愿服毒的秘诀竟然是……脂肪细胞？

围绕在肿瘤周围的脂肪组织，功能变得极其不稳定。它们会不断为癌细胞提供能量，并且促进肿瘤血管生成，完全成为了癌细胞的“能源基地”。但科学家也看中了这一特性，往肿瘤周围的脂肪细胞中添加药物，这样癌细胞也就会在吸收能量的过程中，吞下大量药物。

癌细胞拥有强大的生长能力，这主要是因为基因突变赋予了它们更加活跃的细胞周期，并让癌细胞可以维持其端粒长度，即使不断分裂也不会死亡。不过，为了支持其快速生长，癌细胞也会从周围的微环境中获取大量能量和营养物质，这也是为什么肿瘤块中血管特别发达的原因。

因此，目前比较流行的一种抗癌思路就是改变肿瘤微环境，隔绝外部细胞对肿瘤的供给。考虑到肿瘤的上述生长状态，科学家首先想到的大多是能够和微环境产生联系的细胞，比如成纤维细胞（释放成纤维生长因子），血管内皮细胞（促进血管生成），炎症细胞（与肿瘤炎症相关）。而常常会聚积在肿瘤周围的脂肪组织却很少引起关注。

癌细胞的“能源基地”

虽然科学家认为，大多数肿瘤区域会受到慢性炎症的影响，并以此促进肿瘤血管生成，使肿瘤体积增大。但已经有证据指出，炎症产生的根本原因可能并不是炎症细胞，而是脂肪细胞。早在2013年，Adipocyte上的文章就指出，肿瘤相关脂肪组织（Tumor-associated adipocytes）功能出现紊乱将会引起炎症。在肿瘤模型中，肿瘤周围相关的脂肪组织细胞都拥有更薄和脆弱的细胞膜，并且会显著表达炎症前体因子。

此外，这些脂肪组织会释放出大量的激素和生长因子，帮助肿瘤血管生成。最关键的是，它们调节脂肪储存的能力明显受到影响，这意味着它们已经不能正常地储存脂肪。最终，它们渗透出的脂肪成了肿瘤源源不断的能量来源。肿瘤相关脂肪组织看起来就成了肿瘤的后备基地，既拥有丰厚的资源储备，还帮着修建“铁路”运送资源。

随着科学界对肿瘤脂肪组织的关注度提升，脂肪细胞在肿瘤中扮演的负面角色也正被不断揭示，比如2018年，发表在The Prostate上的研究发现，脂肪细胞能够分泌IL-6和瘦素来诱导癌细胞表达PD-L1，PD-L1在和免疫细胞表面的PD-1结合后，会向免疫细胞发出程序性死亡信号，从而逃避免疫系统的追杀。

另外，美国SBP医学发现研究所的Jorge Moscat利用高脂饮食小鼠发现，肿瘤周围的脂肪细胞会普遍缺乏P62蛋白，因此会造成脂肪细胞代谢紊乱，这样会有更多营养物质流向肿瘤区域，加速癌细胞生长。

改造脂肪细胞

既然脂肪组织充当着如此多的角色，癌细胞又热衷于从周围的脂肪细胞汲取营养，那么通过改造脂肪细胞，是不是就能精准地攻击癌细胞了？

最近发表在Matter上的研究回答了这一问题，研究人员利用改造的脂肪细胞，往其中添加了抗癌药物，这样相当于给癌细胞的午餐中加入了毒药，并且癌细胞会主动服下。

由于肿瘤微环境中会大量富集活性氧自由基（ROS），因此研究人员为改造脂肪细胞设置了一个对ROS响应的条件，当它们接触到大量ROS后会释放一种针对恶性肿瘤的化疗药物阿霉素（doxorubicin）。

在体外实验中，当脂肪细胞和不同癌细胞混合培养时，正常的脂肪细胞仍然会表现出支持癌细胞生长的特性，比如释放血管内皮生长因子（VEGF）和抵抗素（resistin），促进癌细胞的生长。

随后，研究首先测试了改造系统的功能，它们将抗癌的瘤胃酸转移至了脂肪细胞中。当这些改造后的脂肪细胞再和癌细胞混合培养时，癌细胞的生长明显受阻。比如，小鼠黑色素瘤细胞、髓样乳腺癌细胞的生长速率要明显低于正常脂肪细胞混合组。另外，实验组中小鼠黑色素瘤细胞中PD-L1的表达量也受到了抑制。

而在黑色素瘤小鼠模型中，研究人员将这种改造过的脂肪细胞直接注射至了肿瘤部位。与对照组相比，处理过的小鼠肿瘤生长明显受到阻滞，并且没有显示出药理毒性。而且，小鼠肿瘤中PD-L1同样出现下调，免疫细胞CD4和CD8阳性细胞数量显著提升。

在确认这种改造脂肪组织可以发挥作用后，研究将阿霉素用脂质包裹送进了脂肪细胞，并重复了上述实验。癌细胞同样可以通过脂质代谢通路迅速吸收药物，并且只需72小时就能完全释放所有的阿霉素。吸收了药物的肿瘤体积迅速减小，并且PD-L1表达量也出现下调。注射了改造脂肪细胞的小鼠与对照组相比，癌细胞被清除后，癌症复发率明显下降。

这意味着这种改造的脂肪细胞对固态实体瘤将很有成效。研究者称这种药物就像一座巨大的“特洛伊木马”，癌细胞就这样将杀灭自己的药物带进了身体。

改造细胞治疗疾病

当然，这也不是科学家首次尝试改造脂肪来治疗癌症。在今年6月发表在《美国化学协会杂志》上的一项研究，就构建了一种长链脂肪酸，改造后它们拥有了两个药物结合位点。这些药物脂肪酸能够隐藏在血清白蛋白中，药物在经过肿瘤时，癌细胞并不能分辨这种改造过的营养分子，仍然会把其当做能量吸收进细胞内。并且由于癌细胞所需能量多，它们吸收药物脂肪酸的量要远远多于正常细胞。

这些改造过的脂肪成分或脂肪细胞，除了更精准、效率更高，最吸引科学家的是其微乎其微的细胞毒性。常规的小分子药物，几乎所有细胞的吸收量都没有差别。而像肿瘤相关脂肪组织，几乎所有的能量都只有一条供给通路，那就是癌细胞。因此，这些化疗药物不会对正常细胞产生影响。

利用人体各区域的细胞特性构建人造细胞，或改造自身细胞针对性地治疗疾病，已经是科学家越来越青睐的一种方法。今年4月发表在《化学研究报告》上的研究，就一次性展示了数种改造细胞，比如通过模拟胰岛B细胞的工作机制，科学家构建了一种含有可以响应血糖浓度并释放胰岛素的人造细胞；或者表面带有PD-1，但却含有纳米药物的细胞，会在癌细胞PD-L1与其配对过程中释放药物；另外，还有造血干细胞与带PD-1的血小板结合，释放到血液后可以防止白血病的复发。

在未来，还会陆续有更多的改造细胞系统诞生，我们可以不断通过欺骗癌细胞来消灭它们。当然，前提是癌细胞还没有演化出鉴别人类这些小聪明的方法。

作者：杨心舟

编辑：张鹏
责任编辑：姜澎

来源：环球科学