新科院士马大为：与人类命运同行，为绿色高效的有机合成，打一场持久战

刚刚，55岁的中科院上海有机化学研究所研究员马大为当选2019年中科院新科院士。

中科院上海有机化学研究所矗立在学术氛围浓郁的上海枫林路附近，马大为的博士生涯就在此处度过，如今他已经成为上海有机化学研究所的副所长。寒来暑往，从1984年读博到现在，马大为在有机化学领域一干就是35个年头。

35年来，马大为在合成方法学和生物活性分子的高效创制方面做出系统性和原创性的贡献。针对铜催化的碳-杂原子键偶联反应，发展了氨基酸和草酰二胺两代配体，突破了反应条件苛刻和普适性差的局限，得到上千次应用，包括两个药物的工业化生产，被国际同行评价为“现代药物发现最常用的方法之一”，“每天都要用的反应”。

他还发展了以曲贝替定为代表的多个药物和活性天然产物的高效合成路线，其中曲贝替定的合成路线已经进入工业化生产，为这个被认为是“最难制备的两个抗肿瘤药物之一”提供了更加简洁、经济的方法。

此外，马大为还发现了一些药物先导化合物，其中有两个候选药物分别在欧洲和中国进入一期临床实验。为我国合成化学的发展做出了基础性贡献。

把握住科学闪光点

去年，未来科学大奖委员会将马大为发现的新催化剂反应称作马氏胺化反应，足以见得其首创性元素极其浓厚。

根据《科研圈》的介绍，实际上这一反应是对历史上“乌尔曼反应”的更新，该反应首次由德国化学家 Fritz Ullmann于1901年发现，是一种基于铜催化剂形成芳基-杂原子键的重要方法，可将简单分子通过碳杂原子键构筑成复杂分子。乌尔曼反应在药物发现和制备的过程中有很大的应用潜力，但是因为效率低下阻碍了其实用性。马大为认为，其关键因素就是催化温度要求太高，要达到200度以上。反应条件对工业和实验室使用来说都太苛刻。

马大为表示，发现氨基酸铜络合物具有高催化活性的过程，有一定意外之喜。1998年，他想利用氨基酸和芳基卤代物进行一个偶联反应，其中需要一个金属来催化。经过一系列实验他们意外发现铜能满足该反应需求，并且反应需求温度比较低。

在以后持续十年的研究中，马大为凭着对科学的敏感和执著，深入地探究了氨基酸铜络合物作为一系列偶联反应催化剂的可行性，在此基础上发展了一系列温和条件下铜/氨基酸催化的基于芳基卤代物形成C-N, C-O, C-S, C-C键的交叉偶联反应，而且许多过去不易反应或者不易使用的底物也可以发生反应，大大拓宽了反应底物的适用范围。

他说：“科学里有许多意外机会，但是只有把握住机会并且坚持下去才能摘取科学的果实。”

如今，以马氏胺化反应为基础的药物研发早已深入寻常百姓家。比如说抗高血压药培哚普利中间体的吨级生产，以及最近英国刚上市用于治疗干眼症的药物都采用了其新催化剂参与的反应。“创新的催化反应化学试剂易得、反应条件需求低、反应效果更好，药物公司自然青睐于应用它。”

做科学最怕没有问题

马大为算得上是高考恢复初期的首批大学生，他表示当年国内倾向于宣传大力发展数学，受80年代数学家的影响自己也曾沉迷于数学学习。马大为打趣地谈到：“就像做科研，很多事情并不会一直如你所愿。高考也是如此。”他至今还记得自己数学科目因正负号写反错失了二十分，但同样他也记得如何在被数学系拒录而加入化学专业后的重新定位。

科学是分学科的，但是科学家探寻未知的心和坚韧不拔的意志是不变的。即使加入了化学系，马大为立刻就敏锐地嗅到化学研究的趣味，并开始了自己数十年化学领域攻坚克难的道路。“科研道路上成功是偶然，困难是家常便饭，没有新的挑战也就没有继续战斗的勇气。”马大为认为，在科研的道路上，没有最大的困难，只有时刻做好应对下一个困难的准备。“做科学最怕没有问题，有问题才能推动科学前进。”

如今马大为的身份已经从上海有机化学研究所的一名学生变成了导师。但是其对科学的态度并没有变化，对学生也是同样言传身教。他乐于听学生与自己谈论科研中遇到的困难，同时给予学生亲身的启迪，时刻提醒他们做科研就要有时刻应对问题的勇气和智慧。马大为每天要工作十到十二个小时，承担许多研究生的培养工作。“我需要和学生一起面对问题，他们决定了科学的未来。”

为了更好的配体准备打持久战

天然产物一直是生物活性物质和实用药物的源泉，天然产物的化学合成有助于药物分子的发现和其药理学机制的研究。为应对高难度和具有生物学意义的复杂天然产物全合成的挑战，马大为创新性地发展了以分子内氧化偶联构建并环和螺环等合成策略，在国际竞争中，完成了30余个具有重要生物活性的生物碱、大环肽内酯和萜类复杂天然产物的全合成，其中20余个为首次全合成。

比如，曲贝替定（Et-743）是从海洋被囊动物红树海鞘的结构极为复杂的海洋天然产物。已获欧盟和美国批准(商品名Yondelis) 用于晚期软组织肿瘤的治疗, 成为第一个现代海洋药物。同时它也是全球公认的几个最难制备的原料药之一。过去20年，人类已经发展了4条曲贝替定的全合成路线，但步骤复杂、成本昂贵，难以真正在制药工业中使用。最近，马大为小组发展了一条非常经济，适合工业化生产的路线，通过26个总合成步骤就可以完成合成，而且操作容易，在实验室就可以实现Et-743的克级全合成。

Gelsemium Alkaloid主要来源于葫蔓藤属植物中，具有抗癌、抗炎、止痛、抗焦虑和免疫抑制等活性。葫蔓藤属植物的萃取物用于治疗溃疡等疾病已经有1000多年的历史。但是这些化合物均具有很强的毒性并且作用机制不明确。通过合成和进一步的活性关系研究可以推动它们的成药可能性。马大为小组又通过钻研，发展了一个非常高效的路线，只用11-13步就可以完成gelsedilam, gelsenicine, gelsedine 和 gelsemoxonine的合成 ，其中gelsemoxonine的全合成路线比前人的两个合成缩短了一半以上。

这些工作听起来似乎轻而易举，但在未知的黑暗中摸索，却是极其挑战体力和脑力的。和许多科学家一样，马大为常年坚持每天工作10到12个小时，有时一个星期也难以休息一天，因为双休日也要经常出差参加学术会议。

为了锻炼身体，也为了保证有精力高效地从事科研工作，马大为每天坚持步行上下班，并利用这一空隙放空自己。他的工作是与人类命运同行，他要为获得更好的配体，发展更加绿色高效的有机合成反应，做好打持久战的准备。

》》人物简介

马大为，中国科学院上海有机化学研究所研究员。1984年毕业于山东大学化学系，1989年于中国科学院上海有机化学研究所获博士学位。1990-1994年在美国匹兹堡大学化学系和Mayo Clinic神经化学和神经生物学研究部进行博士后研究。

1994年回到中国科学院上海有机化学研究所工作。主要从事复杂天然产物全合成及构效关系、有机合成方法学和其在合成生物活性分子中的应用等研究。已在国际学术刊物上发表论文240余篇，被他人引用13000余次。1994年入选中科院首批“百人计划”，1997年获国家杰出青年基金资助，曾两次获国家自然科学二等奖 （1999，排名第三； 2007，排名第一）。荣获1998年求是科技基金会杰出青年学者奖，2005年上海市科技进步一等奖，2009年上海市自然科学牡丹奖，2009年上海市十大科技精英，2108年未来科学大奖-物质科学奖等奖项。现任美国化学会Journal of Organic Chemistry 副主编，Adv. Synth. Catal，Nat. Prod. Rep., Chem. Asia J., Tetrahedron/Tetrahedron Letters 等国际杂志的顾问编委。

编辑：沈湫莎、许琦敏

责任编辑：任荃

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