癌症免疫治疗是是非非
2015年12月6日，美国各大媒体报道了91岁的前总统卡特晚期黑色素瘤被治愈，在他的治疗方案中涉及免疫药物Keytruda(Pembrolizumab)。
“魏则西事件”的发酵，让“DC－CIK”这串英文字母代表的一种“免疫”疗法也进入了大众视野。这个青年的不幸把癌症免疫治疗推到了风口浪尖，它到底是绝望患者最后的救命稻草，还是谋财害命的伪科学幌子? 今天，来听听肿瘤医生说说到底癌症免疫治疗是什么? 这一癌症最前沿诊疗技术到底进展到什么阶段? 它对哪些癌症的哪些阶段是有效的，对哪些癌症目前还暂时无能为力? 让我们本着客观、审慎、科学的态度来走进癌症免疫治疗。
——编者按
钟华
癌症是全球的重大社会负担，根据 全球癌 症流行病学 数据库(GLOBOCAN2012) 的评估，截至2012年，在全球范围内大约有1410万例癌症病例和820万死亡病例。2015年，中国癌症总发病429.16万例，总死亡281.42万例，肺癌和胃癌位居全国癌症发病及死亡的前两位。随着人口增长和老年化，预计此负担将在全球范围内增长，特别是在欠发达国家，大约占全球82% 的人口。已知有些生活方式可增加患癌症的风险，如吸烟、饮食不节、缺乏身体活动和生育的改变 (包括生育少、生育迟)，这进一步增加了经济欠发达国家的癌症负担。
目前人们所熟知的肿瘤治疗手段主要包括：手术、放疗、化疗以及靶向治疗。癌症若能早期就得到诊断，手术切除原发病灶仍是有效方法。不过，不是所有患者都有手术机会，晚期肿瘤病人失去了手术机会，这种情况下其他治疗手段变得尤为重要。医生会根据患者的疾病情况以及治疗意愿来选择不同的治疗手段。
在过去的十年内，人们对于肿瘤与免疫系统是如何相互作用的有了进一步的认识，发现癌症可能发生了免疫逃逸现象等，这使得人们打开了一扇通往肿瘤免疫治疗的新的大门，帮助我们突破了传统治疗策略的瓶颈。
目前主要的癌症免疫治疗有以下几种方法：
1、T细胞免疫检查点的调控
癌症的最广泛研究的两个免疫检查点是细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 和程序性死亡受体1(PD-1)。两种受体的激活都会引起免疫反应的下调和抑制。CTLA-4和PD-1都可以通过抑制性抗体的对抗，来加强T细胞的活化和肿瘤的免疫活性，从而作为癌症的辅助治疗药物。经过临床试验证实，美国食品与药物管理局(FDA) 批准的首个PD-1单抗是Pembrolizumab，目前被用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。第二个被FDA批准的PD-1单抗nivolumab可用于接受以铂类为基础的化疗后出现进展的晚期肺鳞癌患者。Ipilimumab是针对CTLA-4的全人源化单克隆抗体，美国FDA于2011年3月25日批准ipilimumab用于治疗晚期黑色素瘤。
2、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，CAR-T)
这种新的细胞免疫治疗模式通过提取患者体内T淋巴细胞，用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞、并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。被重新编码的T细胞就能获得特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞的能力。体外培养中大量扩增CAR-T细胞。把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。
这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。CAR-T治疗最成功的例子是在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效。CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。虽然CAR-T疗法尚未正式获得FDA批准，尚有很多改进空间，但它已经获得的临床数据必定在未来造福更多的患者。
3、肿瘤浸润性淋巴细胞(Tumorinfiltratinglymphocyte,TIL)体外激活
医学家们将从肿瘤组织中分离到的淋巴细胞称为“肿瘤浸润性淋巴细胞”(TIL细胞)，并发现这种细胞在体外经白细胞介素2刺激后可大量增殖。该类细胞在肿瘤微环境中是被抑制的，将其在体外进行培养，从而能够将其重新激活，然后再回输回患者体内。近几年来TIL的免疫生物学和功能研究有了较大的发展，由于它特异高效的杀瘤活性，在实验研究及临床应用中已展现出用于临床治疗肿瘤的良好前景。但是，TIL的研究尚处于早期阶段，还有许多问题需要解决。
4、癌症疫苗
顾名思义，即通过利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫系统。美国食品及药品管理局(FDA) 一个顾问委员会全票通过了允许默沙东公司 (Merck) 宫颈癌疫苗上市的建议，这意味着人类抗癌战争即将进入一个划时代的新阶段。全球首支HPV疫苗已于2006年在美国上市。目前，HPV疫苗在中国的上市审批也已进入三期临床试验阶段。现在最流行的癌症疫苗方案都需要先发现和确认肿瘤细胞相关抗原，这些抗原有数百种之多，很多仍处于临床研究阶段。5、树突状细胞(DendriticCells，DC)－细胞因子活化杀伤细胞(Cytokine-inducedkiller，CIK)生物免疫疗法
DC是目前发现的功能最强的抗原递呈细胞 (AntigenPresentingCells,APC)。已证实，DC是唯一能够显著刺激初始T细胞 (NaǐveTcells) 增殖的APC，成熟的DC可以通过Π型组织相容性抗原 (MHC-Π) 等途径提呈肿瘤抗原，有效抵制肿瘤细胞的免疫逃逸机制。DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者，在肿瘤免疫中具有极其重要的作用。CIK是单个核细胞在CD3单抗和多种细胞因子 (包括IFN-γ，IL-2等) 的作用下培养获得的一群以CD3+CD56+细胞为主要效应细胞的异质细胞群，其既具有T淋巴细胞强
大的抗肿瘤活性，又具有NK细胞 (自然杀伤细胞) 的非MHC(主要组织相容性抗原) 限制性肿瘤杀伤能力。
DC-CIK生物免疫疗法的原理是首先将从患者自己体内提取的DC细胞诱导成熟，同时将患者的淋巴细胞提取出来在体外用细胞因子激活成为CIK细胞;将肿瘤抗原负载的DC与CIK共培养，可刺激产生肿瘤抗原特异性的T细胞，这样的DC-CIK治疗则兼具特异性和非特异性双重肿瘤杀伤作用。
目前，国内外都有过开展针对DC-CIK治疗的临床研究，总体效果不显著，不能作为癌症治疗主要的和单一的治疗手段。国内大多数肿瘤医院和研究治疗中心都是把DC一CIK治疗作为手术、放疗、化疗之外的一种辅助治疗手段。将这项技术与传统的癌症治疗手段联合治疗癌症正在积极的探索中，经国家审批通过的正在进行的临床试验中，有DC-CIK联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床试验。
目前，我们主要专注于免疫检查点的单抗抑制剂和CAR-T细胞疗法，使用单抗抑制剂治疗转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌取得了持久响应，而CAR-T疗法治疗急性B细胞型淋巴细胞性白血病效果显著，但一些其它形式的免疫疗法也带来了新的希望，包括免疫调节性的小分子、溶瘤病毒、疫苗以及肿瘤靶向抗体。同时，我们还需要克服T细胞排斥，开发化疗和放疗的免疫调节潜能。这些新技术可以与现有较成功的疗法形成互补。
此外，根据肿瘤抗原呈递能力和微环境对其进行分类，匹配不同的免疫疗法，有望帮助研究者为每个患者选择合适的免疫治疗组合方案，实现精准治疗及个性化治疗。
总之，癌症的免疫治疗有严格的适应症，目前尚存在着局限与不足，但是前景光明，还需要不断地探索、发现与证实。
(作者为上海胸科医院呼吸内科副主任，擅长呼吸系统和胸部肿瘤的诊断和治疗，尤其是肺癌早期诊断、化疗、靶向治疗和免疫治疗，专家门诊时间为周三上午和周五下午)