猪圈污水溅入双眼感染病毒，华山医院首次鉴定并治愈跨物种传播病毒感染
记得年前，上海华山医院感染团队曾经72小时内确诊一例非洲输入性锥虫病，治疗过程中迅速启动与中国疾控以及世界卫生组织的沟通而获得日内瓦迅速送来的药物治愈患者。华山感染团队因而被冠之为医疗界的战狼团队。
这次，华山感染团队再次遇到了一例有趣且重要的病例，目前该病例已由艾静文医生和翁珊珊医生在张文宏教授的指导下完成，数日前被国际著名新发传染病杂志Emerging Infectious Diseases接收（IF=8.2) 。
这一次，我们面对的是一起动物病毒跨物种疑似传播导致的重症感染。鉴定与治疗更为困难！
因为是首次发现，一切都是未知……
华山医院感染科收治了1例发热待查女病人
“发热待查”是华山医院感染科的强项。2017年6月27日，华山医院感染科接诊了这样一名发热待查的女病人：来自江西，在养猪场工作，反复发热、头痛2周，还有10天的视力持续性下降。
严密问诊是以“感染界福尔摩斯”著称的华山医院感染科秘诀。面对这样一名已用过广谱抗生素治疗却并未奏效的病人，一定要把病史先了解清楚。果然，追问病史，病人的一句话引起了医生的警惕：发病前一天，猪圈中的污水泼溅进了双眼。
▲华山感染团队现场调查时所摄猪圈照片
会不会是人猪共感染病原体所致的中枢神经系统感染及眼内炎呢？
立即联系眼科，安排次日手术。张文宏主任决定，手术时采集术眼玻璃体液及脑脊液，送到华山-华大感染病精准诊断中心的二代测序平台，以明确病原学诊断。
很快，平台报告来了：病人脑脊液中未测得病原体；术眼玻璃体液中测出4832条猪疱疹病毒序列，覆盖度高达84%！
▲患者右眼行玻璃体切除及硅油注射术后眼底照，可见视网膜坏死及血管炎
难道是猪疱疹病毒的跨物种传播？人类还从未有过确诊病例！
猪疱疹病毒又称为伪狂犬病病毒，以猪为自然宿主，病毒感染猪后引起以发热、脑脊髓炎为特征的急性传染病，称为伪狂犬病。主要感染源是病毒污染的污物，主要传播方式是空气传播和接触传播，隐匿感染猪及康复猪可长期带毒，在各种家畜和野生动物中流行。但是，在人类中仅有极少数的疑似病例，还从来没有过确诊病例。
这个病人，会是人类首例确诊病例吗？
临床诊治与病源学溯源迅速同步开展
根据猪圈污染物接触史、眼内炎的临床表现及眼内手术标本测序结果，病人被拟诊为猪疱疹病毒感染。立即启用强化的针对性抗病毒治疗，同时进行猪疱疹病毒溯源与免疫学抗体确认，并对玻璃体液及脑脊液进行进一步的传统分子扩增与序列验证。另外，要确定这是来自猪病毒的跨物种传播，根据跨物种传播的定义，还需要在动物中获得与病人体内分离到的相同的病原体！
▲猪疱疹病毒的电子显微镜下照片，摄于1985年
3支小分队同时行动！
临床团队继续强化抗病毒治疗；免疫学团队则迅速从国际上获得公认的抗体试剂用以检测患者抗体；动物病原体团队则来到病人工作的养猪场，采集猪的分泌物和粪便标本。
▲华山医院感染科医生在患者工作的养猪场排泄物管道中采集猪粪便标本
结果相当喜人！临床团队：经过1周的强化精准治疗，病人的体温正常了，头痛缓解了，视力稳定了，好转出院了。随后每个月来华山医院感染科随访，完成抗病毒治疗疗程。复查基因测序及常规、生化检查，均无明显异常。此次重症感染得以治愈！免疫学团队：利用从美国获得的特异性抗原，通过免疫反应技术确认了该病人血浆中存在高水平的特异性抗体！动物病原体团队：猪圈动物分泌物与病人手术切除病灶经Sanger测序，确证为猪疱疹病毒！
这是一次确定的猪疱疹病毒跨物种感染，华山医院感染科团队首次在基因学水平和免疫学水平同时证明了猪疱疹病毒跨物种感染人病例的存在！并且，治愈了这名病人。
▲1987年发表于Lancet的文章报道了3例血清学阳性的疑似猪疱疹病毒感染病例
▲Sanger测序证明该患者玻璃体液中猪疱疹病毒存在
确诊和治愈这1例病人并不是结束……
在过去的30多年中，全球发现了大约40余种新发传染病，其中一半以上是病毒性传染病，且多数为动物源性。SARS、埃博拉病毒、H7N9……21世纪初的几场暴发流行已向我们昭示，当动物传染病跨越种属屏障感染人类后，会对全球公共卫生与人类健康带来威胁。华山感染团队在治愈跨物种传播重症个例后，再次审视人类与动物的界限：猪疱疹病毒究竟能否感染人类？是否又有许多同样受猪疱疹病毒感染的病人因我们的认识局限未能得到及时的诊断和治疗？
疱疹病毒的宿主范围一般很窄（人类中存在人疱疹病毒），能在特异宿主（如人疱疹病毒在人类中，猪疱疹病毒在猪中）中建立终生感染，并与其共同进化。但是，这种种属特异性正在改变，少数病毒已具有一定的跨种间传播能力：一种畜禽可能感染几种（型）疱疹病毒，一种疱疹病毒也可能感染几种动物，甚至出现人与动物之间的传播感染。猪疱疹病毒即为其中一种，该病毒能突破种间障碍，在多种动物（如犬、牛、羊等）体内建立感染。
一般认为人对该病毒具有自然抵抗力，但是，这一次，却不得不说，人类与动物界之间没有坚不可破的绝对界限和物种隔离！这一次，无非是继人类H7N9、人类感染禽流感病毒、人类感染果子狸等动物携带的SARS病毒后的再一次散发性病例。
▲左图为1980年前传统型猪疱疹病毒感染分布，右图为2011年后变异型分布
跨物种传播，人类需要有对策
华山感染团队进一步分析，发现该病毒株与中国近年来流行的高致病力变异株高度同源，提示病毒变异所致人兽共患稳定病毒株形成的可能。
更应引起我们重视的是，除了家猪饲养及研究等相关行业人员因密切接触而具有暴露风险外，异种器管移植也可能使猪疱疹病毒跨种间感染成为可能。虽然目前猪疱疹病毒感染人类的病例还很少，但其潜在的危害性却不容忽视。此例人感染猪疱疹病毒病例更是再次向我们发出警示，伴随着全球异种器官移植数量的增加和病毒不断进化变异的自然进程，跨物种传播新发传染病的危险不应被临床医生忽视。
此外，这种散发的跨物种传播会不会演变成人感染禽流感或者SARS那样的感染呢？
其实，大可并不必惊慌，华山感染科专家指出，通过对猪进行疫苗接种就可以避免动物感染以及对人类的传播。目前，中国团队正在中国疾病预防控制中心高福院士的领导下，进一步进行该病毒分离和病毒性状的研究，进一步制定防控策略。
文：陈勤奋 陈青
图：复旦大学附属华山医院
编辑制作：李晨琰 钱家跃
责任编辑：唐闻佳
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