“松刹车”，肿瘤免疫治疗见曙光

终于，肿瘤免疫治疗得奖了。北京时间昨天傍晚，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国免疫学家詹姆斯·艾利森与日本科学家本庶佑因 “发现肿瘤免疫负调节机制”而获奖。

作为肿瘤免疫治疗领域的重要开拓者，两位获奖者及其所在的肿瘤免疫治疗领域此前就是诺奖大热门，其中詹姆斯·艾利森更被誉为“全球肿瘤免疫治疗的旗手”。2016年，首届复旦-中植科学奖正是颁给了他们。

记者多方采访获悉，两位获奖者长期从事的肿瘤免疫领域的科学探险故事，其中有心酸，有挫折，更有着希望与曙光。正是他们的百折不挠，让肿瘤治疗取得突破进展。

“松刹车”，免疫治疗方向性的重要改变

当病毒、细菌等入侵人体时，人体会启动自身的免疫系统抵御外敌。当免疫系统失调时，就可能与上百种疾病的发生发展相关，其中就包括肿瘤。今年诺贝尔生理学或医学奖说的其实是一个“松刹车”的故事。

美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心教授詹姆斯·艾利森有两个重要发现：一是提出了“免疫检查点”的概念；二是研发出世界上第一种用于免疫肿瘤疗法的CTLA-4抗体。CTLA-4被认为是免疫系统中一个至关重要的“刹车”。艾利森想到通过抗体阻断CTLA-4功能，以增强一类T细胞对肿瘤的杀伤力。在动物实验中，他的方法被证明是可行的。

日本京都大学教授本庶佑的贡献在于，首次发现免疫检查点PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因，其后续研究进一步揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。形象地说，他摸到了另一个“刹车”。

艾利森曾这样解释“松刹车”的概念：“原来我们以为通过这个信号的阻断，可以实现T细胞对癌细胞的攻击，后来发现其实这个信号本身是一个负面信号，与其说给T细胞一个信号去攻击癌细胞，不如说我们通过对信号的阻断，可以解除对T细胞的限制，让T细胞对癌细胞展开必要的攻击。”

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟教授告诉记者，以往科学家对肿瘤的疗法倾向于 “踩油门”，此次获奖的两位科学家则将目光瞄准“松刹车”。

“两者相结合，T细胞杀死癌细胞的能力自然上升。”

“免疫是一个老概念，但免疫治疗应用于肿瘤治疗此前一直没有突破性进展，直到他们的原创发现， ‘把刹车去掉’，让大家看到了曙光。”复旦大学附属华山医院外科主任钦伦秀教授说，这是一个厚积薄发的结果，肿瘤免疫治疗终迎来突破进展。

从基础到临床，癌症患者盼来新生

两位获奖者的科学发现均产自上世纪90年代，此后沿着他们的研究方向，一系列重磅新药在本世纪相继诞生，由于临床效果显著，被誉为“肿瘤神药”。

根据艾利森的研究结果，药厂研发制造了人源化CTLA-4抗体，并对治疗黑色素瘤进行了临床试验，约对20%至30%的晚期病人有效。

上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科张俊教授告诉记者，PD-1单抗在黑色素瘤、微小细胞肺癌、结直肠肿瘤、胃癌等肿瘤中都有较好疗效。

2013年，美国《科学》杂志将肿瘤免疫治疗推为当年最大科学突破之一。其中，有几项进展格外引人瞩目：继美国食药监局（FDA）2011年批准CTLA-4抗体用于治疗黑色素瘤后，PD-1抗体也在2014年获准用于同类肿瘤，并提前结束肺癌第三期临床试验。另外，CAR-T（嵌合抗原受体 T细胞免疫疗法）技术在白血病治疗方面也有巨大成功。

为20多年的坚持而喝彩

不过，这个科学探险故事并非一路艳阳高照。艾利森曾回忆，当年CTLA-4抗体初上临床，找病人参加试验不容易。有位中年女性黑色素瘤患者在所有化疗手段失败后，依然有个顽强的念头：活着参加孩子的高中毕业典礼。幸运的是，接受CTLA-4抗体治疗后，她不仅参加了孩子的高中毕业典礼，还参加了他的大学毕业典礼和婚礼。不过，就像大多数新药研发一样，CTLA-4抗体也是几起几落，因为并不是对每个病人都有效。

“这是一项坚持了20多年的研究，甚至一度还有人说这是在死胡同里打转。”清华大学免疫学研究所教授祁海教授告诉记者，艾利森的很多家人都死于肿瘤，他的执着与这种痛彻心扉的支撑力不无关联。

然而，免疫治疗并非肿瘤治疗的终点。不少专家表示，肿瘤治疗领域还有许多未解之谜，比如，免疫疗法药物如何选择合适的人群，各类副作用如何克服，如何进一步提高疗效等。希望科学家能继续唱出肿瘤免疫治疗的新歌。

作者：本报首席记者 唐闻佳 记者 李晨琰

编辑：孙欣祺

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