两位新晋诺奖获得者百折不饶研究抗肿瘤，他们还是“斜杠青年”，摇滚和高尔夫也是真爱

终于，肿瘤免疫治疗得奖了。今天傍晚，一年一度的诺贝尔奖开出今年的首个奖项，美国免疫学家詹姆斯·艾利森与日本科学家本庶佑因在肿瘤免疫负调节机制的发现，分享了2018年度的诺贝尔生理学或医学奖。

谈及获奖结果，多名科学家、医学家在与报记者的交谈中用到一个词——“实至名归”。事实上，这两人及其所在的肿瘤免疫治疗领域此前就是诺奖大热门，两人被视作肿瘤免疫治疗领域的重要开拓者，其中詹姆斯·艾利森更被誉为“全球肿瘤免疫治疗的旗手”。值得一提的是，就在两年前，2016年的复旦中植科学奖正是颁给他们二人，这两人是不少中国科研人员的“老朋友”。

那么，他们两人研究的到底是什么？对肿瘤治疗的意义何在？记者多方采访获悉，两人长期从事的肿瘤免疫领域充满着荡气回肠的科学探险故事，其中有心酸，有挫折，更有着希望与曙光。他们的百折不饶，让肿瘤治疗取得突破进展。

肿瘤治疗重大突破：一个有关“松刹车”的故事

很多人说，如今已进入肿瘤免疫治疗时代。那么，肿瘤免疫治疗到底是什么？今年诺奖颁出的这个生理或医学奖到底在说什么？

人体有自身免疫系统，这不是一件新鲜事。简言之，当病毒、细菌等入侵人体时，人体会启动自身的免疫系统，抵御外敌。不过，当免疫系统失调时，就可能与上百种疾病的发生发展相关，其中就包括肿瘤。而今年的诺贝生理或医学奖说的其实是一个有关“松刹车”的故事。

▲2018年诺贝尔生理学或医学奖得主、美国科学家詹姆斯·艾利森

美国科学家詹姆斯·艾利森有两个重要的发现：第一是提出了免疫检查点的概念；第二，研发出了世界上第一种用于免疫肿瘤疗法的CTLA-4抗体。CTLA4被认为是免疫系统中一个至关重要的“刹车”，艾利森想到通过抗体阻断CTLA4功能，以增强一类T细胞对肿瘤的杀伤力。在动物实验中，他的方法被证明是可行的。

▲2018年诺贝尔生理学或医学奖得主、日本科学家本庶佑

日本科学家本庶佑的贡献是首次发现免疫检查点PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因，其后续研究进一步揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。形象地说，这是摸到了另一个“刹车”。

两人的发现均在上世纪90年代，此后沿着他们的研究方向，一系列重磅新药在本世纪相继诞生，由于临床效果显著，还被誉为“肿瘤神药”。

2016年的复旦中植科学奖正是颁发给了他们二人。“1994年，新的T细胞作用的机制不断被发现：原来我们以为通过这个信号的阻断，可以实现T细胞对癌细胞的攻击，后来发现其实这个信号本身是一个负面的信号，与其说给T细胞一个信号去攻击癌细胞，不如说我们通过对信号的阻断，可以解除对T细胞的限制，让T细胞对癌细胞展开必要的攻击。只要把这些信号关闭之后，我们的人体的这样的一个免疫系统，就可以持续地对癌细胞进行攻击。”詹姆斯·艾利森在复旦中植科学奖颁奖仪式上曾这样解释“松刹车”的概念。

▲通过“松刹车”来治疗肿瘤，图片来源：2018年诺贝尔生理学或医学奖官网

“对肿瘤的有效疗法既要踩油门，也要松刹车。”上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟教授告诉记者，以往科学家对肿瘤的疗法倾向于“踩油门”，但获奖的两位科学家将目光瞄准“松刹车”，“两者相结合，T细胞杀死癌细胞的能力自然上升。”

这被认为是方向性的重要改变。“免疫是一个老概念，但免疫治疗应用于肿瘤治疗此前一直没有取得突破性进展，直到他们的原创发现，‘把刹车去掉’，让大家看到了曙光。”复旦大学附属华山医院外科主任钦伦秀教授说，这是一个厚积薄发的结果，全球此前投入了大量研究，肿瘤免疫治疗终于迎来突破进展。

临床成果显著，癌症患者盼来新生

从基础到临床，人们这次确实盼来了新机。

根据美国科学家詹姆斯·艾利森的研究结果，药厂研发制造了人源化CTLA4抗体，并对黑色素瘤治疗进行了临床试验，约有20%-30%的晚期病人有治疗反应。此后，美国药监局（FDA）很顺利地批准了这个药。

▲CTLA4和PD-1的工作原理，图片来源：2018年诺贝尔生理学或医学奖官网

1998-1999年，日本的本庶佑课题组报道，PD-1在B和T淋巴细胞都表达，而且起到类似于CTLA4的负调节作用。由于CTLA4抗体的成功，多家公司也制造了PD-1抗体。其中，PD-1抗体对黑色素瘤的临床试验中首先获得突破，有比CTLA4抗体更好的治疗反应，已于2014年在日本和美国获得药监部门正式批准，对肺癌、淋巴癌、肾癌等多种肿瘤治疗都有不错的效果。另有报道称，CTLA4和PD-1抗体联用，在黑色素瘤治疗反应和多年存活率方面，均远远好于单一抗体。

“应该说，CTLA4、PD-1等科学发现帮我们进一步拓宽了对疾病认知的视野，进一步充实了我们的临床实践。”上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科张俊教授告诉记者，目前已有PD-1单抗和PD-L1单抗在上市，PD-1单抗在黑色素瘤、微小细胞肺癌、结直肠肿瘤、胃癌等肿瘤中都有比较好的疗效。

上海市免疫学研究所研究员邓刘福告诉记者，免疫负调节的治疗效果临床上被广泛认可，尤其在治疗中国高发的癌症比如肺癌时效果较好。

说肿瘤免疫治疗成为全球实验室的“当红辣子鸡”并不过分。2013年，美国《科学》杂志把肿瘤免疫治疗推为当年最大科学突破之一。其中，有几个进展格外引人瞩目：继美国FDA2011年批准CTLA4抗体用于治疗黑色素瘤，PD-1抗体也在2014年获准用于同类肿瘤，并提前结束肺癌第三期临床试验。另外，CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）技术在白血病治疗方面也有巨大成功。可以说，无数患者盼来了新生。

痛彻心扉的支撑力，为向死而生的执着喝彩

不过，这个科学探险的故事并非一路都是艳阳高照的。

科研人员在与记者的交谈中均谈到，不论是詹姆斯·艾利森，还是本庶佑，两人的重要贡献还在于，全身心参与了免疫治疗在临床上的进行，让CTL4抗体、PD-1抗体等最终成为一种药物，成为患者可以用上的救命药。“而不像有的科学家在基础研究取得重要发现后，发表了大量论文，拿奖拿到手软就止步了。”

不过，医学临床转化的过程并不容易，甚至荆棘丛生。

以詹姆斯·艾利森为例，上世纪90年代，在加州大学伯克利分校的他发现抑制CTLA-4激活T细胞可以抑制黑色素肿瘤细胞的生长。为证明抑制CTLA-4是一个可行的肿瘤免疫疗法，他毅然离开伯克利来到斯隆凯特琳纪念（Memorial Sloan Kettering）癌症中心，担任路德维奇（Ludwig）免疫治疗中心的主任。就在那里，他与黑色素瘤临床专家Jedd D.Wolchok医生合作，共同开发Mederax（一家生物制药公司）研发的CTLA-4抗体，以治疗黑色素瘤。

艾利森曾回忆，当年CTLA-4抗体初上临床，找病人参加实验不容易。有位中年女性黑色素瘤患者在所有化疗手段失败后，依然有个顽强的念头：要活着参加孩子的高中毕业的典礼！多活几个月，就能熬到那一天。幸运的是，接受CTLA-4抗体治疗的她，不仅参加了孩子高中毕业典礼，还参加了孩子大学毕业典礼、婚礼等。不过，大多数病人没那么幸运。就像大多数新研发药一样，CTLA-4抗体也是几起几落，因为并不是每个病人都有效，这些病人还都是耐放疗化疗的晚期肿瘤病人，生存期大约只有半年。

相比CTLA-4抗体，PD1抗体的肿瘤疗效和应用层面要好很多，在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌均展现振奋人心的结果。不过，艾利森作为开路者的功劳实在功不可没。

“这是一项坚持了20多年的研究，这是一群执着的科学家，起初在人们还不是很理解肿瘤免疫治疗的时候，一度还有人说这是在死胡同里打转。”清华大学免疫学研究所祁海教授与报记者谈及一个细节，詹姆斯·艾利森的很多家人死于肿瘤，艾利森的执着坚持、希望找到治疗肿瘤的办法，与这种痛彻心扉的支撑力不无关联。

原来，艾利森童年时母亲死于癌症，两个哥哥一个死于癌症，一个也患有肿瘤。他的一个叔叔也死于癌症。

▲年轻时的詹姆斯·艾利森

“也许正是因为家人有得癌的情况，让他对癌症的免疫治疗总是显得那么投入，总希望探索到用新的办法来治愈肿瘤。”复旦大学生命科学学院教授李继喜在2016年艾利森到访复旦领取中植奖时全程陪同了这名美国科学家，为他的幽默、执着、谦虚所感染。

有意思的是，艾利森走出实验室的业余生活是在一个小型乐队唱摇滚，别以为这乐队是随便进的，这个乐队成员全是肿瘤界大腕。而本庶佑也并非只有科学家的严肃一面。复旦大学药学院教授沈晓燕至今仍记得两年前初见本庶佑时的场景，“当时他戴着黑色的礼帽，穿着呢大衣，我还以为是大明星来了。”尽管只在上海停留了不到三天时间，但本庶佑的风趣、气质、风度却在沈晓燕心中留下了深刻印象，“他与我们印象中的科学家很不一样，很有生活情调，也很热爱运动。”沈晓燕告诉记者，“他跟我说，如果不做科学家的话，可能会成为一名高尔夫运动员。”

需要说明的是，免疫治疗并非肿瘤治疗的终点。受访专家均谈到，肿瘤治疗领域还有许多未解之谜，这群科学家的拓荒者贡献不可磨灭，新的发现会补充他们的发现，也可能彻底推翻他们的发现，因为还有很多问题没解决。比如，这类药物如何选择合适的人群，各类副作用如何克服，如何进一步提高疗效，如何与其他疗法的合作。

希望这群科学家能继续唱出肿瘤免疫治疗的新歌，希望终有一日，人类能免于与至亲好友过早道别的悲剧。

作者：唐闻佳 李晨琰
编辑：金婉霞
责任编辑：张鹏

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