上海市女性发病率最高的恶性肿瘤，甲状腺癌的靶向治疗新进展

甲状腺癌是人体内分泌系统最常见的恶性肿瘤，发病率近年呈上升趋势。据2017年最新统计，甲状腺癌已成为上海市女性发病率最高的恶性肿瘤。

临床上，甲状腺癌的治疗首选手术。对大多数早期甲状腺癌患者在接受手术治疗、术后TSH（促甲状腺激素）抑制治疗以及放射性碘治疗后，预后良好，20年生存率超过90%。

然而，仍有2%-5%的患者在治疗中或自然病程中会出现聚碘能力丧失和TSH受体表达降低，使放射性131I治疗及TSH抑制治疗难以奏效，成为导致甲状腺癌患者死亡最主要的病因。目前，对疾病出现进展、转移或碘剂耐受的患者，靶向治疗已成为一种新的治疗手段。

甲状腺癌分子生物学研究进展是靶向药物治疗的基础，甲状腺癌的发生与一系列遗传和基因选择性表达有关。有研究显示，与甲状腺癌发生密切相关的突变基因主要包括受体酪氨酸激酶基因RET/PTC、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)基因、Ras基因和磷酸酶-张力蛋白类似物基因 (PTEN)等。

不同基因突变在甲状腺癌亚型中表达并不相同。实际上，基因突变所引起甲状腺细胞的异常增殖分化是通过复杂的信号通路介导的，而涉及甲状腺癌靶向治疗相关基因突变的信号通路包括靶向血管内皮生长因子(VEGF)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)等三条主要信号通路。

我们通常所说的分子靶向治疗就是将以上通路中的特异性结构分子作为靶点，利用能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等，达到直接治疗或导向治疗的目的。

分子靶向治疗不仅能更加特异性作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，还能降低对正常细胞的杀伤作用。目前，已有多种靶向药物应用于甲状腺癌的治疗，为部分晚期甲状腺癌患者的治疗带来希望。

尽管靶向药物的临床研究结果令人鼓舞，但随之而来的不良反应也不容忽视。腹泻、恶心、呕吐、疲劳、脱发是临床最常见的不良反应。如服用了酪氨酸激酶抑制药的患者很容易出现高血压，这可能与抑制VEGFR有关。约 50%的患者在接受治疗3-4周后出现皮肤问题。

不同的药物所产生的不良反应有所不同。靶向治疗是一个长期的、持续的治疗过程，有时甚至会长达几年，因此对这些药物不良反应的深入理解和有效预防对改善患者的生活质量具有重要意义。

2014年，美国国立综合癌症网络甲状腺癌诊治指南 (第2版)首次总结了进展期甲状腺癌靶向治疗的原则。该指南指出，大量的临床随机对照试验为甲状腺癌的分子靶向治疗提供了强有力的临床循证医学证据，其中局部复发、不可手术切除、转移性甲状腺髓样癌和碘剂耐受的分化型甲状腺癌的靶向治疗临床效果显著。

此外，疾病的进展速度应作为首要考虑因素。对于无症状、且进展缓慢的分化型甲状腺癌或甲状腺髓样癌患者，考虑到药物不良反应对患者生存质量的影响，不推荐患者进行靶向治疗。然而，对疾病进展快的患者，即使存在不良反应，靶向治疗也可能利大于弊。

近年来，随着分子靶向疗法的出现和发展，针对甲状腺癌的靶向药物相继面市。目前，针对甲状腺癌的靶点主要有EGFR、VEGFR、RET、FLT3、KIT、RAF等。美国食药监局（FDA）批准的甲状腺癌靶向药物主要有四种。其中，索拉非尼是中国批准的首个、也是目前唯一用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的靶向药物，为手术及术后放射性碘治疗均失败的进展期甲状腺癌患者带来新希望。

总之，外科治疗、TSH抑制治疗及放射性碘治疗是甲状腺癌治疗过程中并驾齐驱的 “三驾马车”，在此基础上辅以靶向治疗，有望推进甲状腺癌治疗的规范化，最大程度降低其复发率、死亡率，提高无病生存率。

文：徐雅男 王家东 （作者为上海交通大学医学院附属仁济医院头颈外科医生）

编辑：沈湫莎

责编：张鹏

*独家稿件，转载请注明出处。