22年不离不弃，全球首个治疗阿尔茨海默病糖类新药诞生背后的艰辛不为人知

“一路走来非常孤独。”整整22年，要做一个真正的原始创新药物，注定要走一条超越传统、挑战权威之路。多来年，耿美玉心中仿佛总有一个模糊的背影，在一条崎岖的道路上，慢慢往前走。

“一路走来全靠坚持。”22年来，有过无数迷茫与彷徨、艰辛和无助，但耿美玉从未想过放弃，“只要看到实验有进展，我相信终有一天，能够将GV-971做成药，为全世界阿尔茨海默病患者带来福音。”

带着这份坚持，耿美玉从中国海洋大学来到位于上海张江的中国科学院上海药物研究所，在有着中国“新药研发天堂”之称的土地上，完成了漫长而艰难的新药研发之路。

2019年11月2日21时05分，国家药品监督管理局正式批准国家1类新药“九期一”（GV-971的商品名）上市。作为全球首个治疗阿尔茨海默病的糖类药物，“九期一”不仅为阿尔茨海默病药物研发开辟了新路径，有望引领糖类药物研发新的浪潮，而且对提升我国创新药物研究领域的国际地位具有深远意义。

“中国方案”挑战“最没尊严的疾病”

有种疾病，能够慢慢“擦除”记忆，让人变得喜怒无常、无知无识，最后生活无法自理。那就是阿尔茨海默病（AD），世界公认“最没有尊严的疾病”。目前，全球约有5000万AD患者，而中国就有1000万AD患者。

然而，医生和科学家对这一人类文明的灾难束手无策。在日本东京大学深造时，耿美玉就发现，引起阿尔茨海默病的关键分子Aβ蛋白有个“帮凶”，这个糖类分子伴侣可促进Aβ蛋白聚集，毒性加剧，损伤神经元细胞。

“如果可以找到一种糖分子，抢在分子伴侣之前‘拥抱’Aβ蛋白，是否就能减小毒性，从而延缓阿尔茨海默病的病情发展呢？”1997年，耿美玉带着这个想法回国，在中国海洋大学建立实验室，搭建起筛选平台，从大量糖分子中寻找“梦中情人”——它既能减小Aβ蛋白的毒性，保护神经元，又能通过血脑屏障，在体内发挥作用。

幸运的是，课题组很快在海藻提取物中发现了一种与理想完美匹配的寡糖分子，经过改造后，GV-971诞生了，这个名字正是为了纪念原创新药寂寞长跑的开始——1997年团队组建之后获得的第一个活性分子。

终于，在阿尔茨海默病治疗“中国方案”浮出水面：肠道菌群失衡引起体内炎症，这些外周免疫细胞侵袭大脑之后，导致了AD相关的神经炎症，最终引发阿尔茨海默病。这正是“九期一”起效背后的全新作用机理。

著名药物化学家、中国科学院院士陈凯先表示，传统药物研发是在有明确病原体，比如细菌、病毒等侵袭的基础上发展起来的，在疾病谱已经发生巨大改变、多诱发因素慢性病成为人类健康主要威胁的今天，“九期一”的诞生带来了新药研发的理念性变革。

“坚持”是22年科研长跑的最大关键词

来到上海，可谓耿美玉人生最正确的决定之一。在中国海洋大学完成临床前研究后，2006年5月，耿美玉通过中国科学院“百人计划”，来到我国新药研发“国家队”——中国科学院上海药物研究所。

刚搬迁到张江的上海药物所，正围绕“出新药”的目标，在张江大展手笔：打造药物研发创新链，建立起一系列药物研发平台，构筑张江“药谷”创新原动力。

“新药研发有三个层次，最低层次是仿制药，第二是模仿新药，最高层次才是原始创新药。”陈凯先说，只有从发现病理机制开始的创新药，才能被称为原创药，用别人发现的机制来研制药物只能算模仿创新。而原始创新需要突破现有认识局限，更需要大无畏的勇气。

这条路很孤独，无数次讲演和交流中，同行难以置信的眼神令耿美玉黯然神伤。

这条路并不孤独，在上海药物所，在张江，在上海，她无时不沉浸在各方的关怀之中。

在上海的这十几年，耿美玉几乎没有为经费发过愁，来自国家、中国科学院、上海市的经费源源不断向她的实验室“输血”，与上海药物所签订战略合作协议的上海绿谷制药有限公司则承担了所有的临床试验经费，还补足了大量基础研究经费缺口。

“这么多年，也有资金紧张想要放弃的时候，可想到这是在做一个伟大的药，咬咬牙也就坚持下去了。”上海绿谷董事长吕松涛说，看到耿美玉对GV-971的那种热情、兴奋与执着，他深信，成功一定会在某一天到来。

在22年的漫长探索中，直到今年9月以前，耿美玉没有发表过一篇与GV-971相关的论文，每年除了农历除夕休息一天，她几乎每天都是在实验室度过的。

去年10月，“九期一”三期临床结果在西班牙巴塞罗那举行的一次国际会议上得到世界权威专家高度认可；今年9月，耿美玉与合作者的论文在国际生命科学一流期刊《细胞研究》发表，国际顶级专家撰写评论给予高度认可；前天，“九期一”终于拿到新药上市批文。

然而，对于一个前无古人的原创新药，上市只是又一个起点：在完全真实的世界中，面对更大的患者人群，“九期一”药效究竟如何？特殊人群会否对药物有不同反应？为此，药物上市后的临床试验即将开启，“九期一”还将在患者和市场的考验中不断完善。

糖药物时代的大门正缓缓开启

“九期一”的意义或许还不止于一个全球首发原创新药的诞生。作为全球首个治疗阿尔茨海默病的糖类药物，它开启了糖药物研究的时代大门。

糖、蛋白质、核酸，并称“构成生命的三大基础物质”。大多数的生命活动都与糖分子相关，而糖分子的结构复杂程度远超过蛋白质分子。而且，糖链的排列组合与空间变化的可能性呈几何级增长。糖科学的研究难度之大，使科学家遭遇了前所未有的挑战，糖药物的研发需要全新的手段、方法。

目前，上海已前瞻布局了糖类药物研发重大专项。“我国在糖类药物研发的关键技术体系和研发模式上已经走到了世界前列，有望走出一条中国创新药物的原创道路——糖之路。”耿美玉透露，她和合作伙伴正酝酿在国际上发起“糖药物糖科学”国际大科学计划，希望能够主导世界糖药物研究的话语权，改变以往一直以参与者身份出现的局面。

作者：许琦敏
编辑：沈湫莎
责任编辑：许琦敏

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