人工新“字母”改写“生命天书”

    最近，研究人员在实验室合成了两种新的碱基X和Y。它们的诞生在科学界引起了一番轰动，因为虽然数十亿年来，生命一直在进化，但蕴藏着生命本质的DNA始终只由四种碱基构成，即腺嘌呤　(A)、胸腺嘧啶　(T)、胞嘧啶　(C)　和鸟嘌呤　(G)。

    而现在，新的碱基也可以参与“生命天书”的编排。这就相当于在一种语言中增加了新字母，那么由此组成的词汇、词组、句子会大大丰富，段落、篇章更会大不相同。它们会产生哪些新的含义?　给生命体带来怎样的新变化?　科学家今后还会为“生命天书”制造更多的新“字母”吗?这项成果在带来欣喜的同时，也引发了很多思考和担忧。比如，有人担心将来这些实验室里造出来的新生命也许并不友好，甚至可能像埃博拉病毒，或像电影《异星觉醒》里的太空生命一样，威胁到人类的生命。我们到底应该如何看待这个“新生命”?

    “新生命”的诞生

    自然界中的生命遗传法则其实非常单一：按照A-T、C-G互补配对原则，四种碱基形成脱氧核糖核酸(DNA)　的双螺旋结构。DNA以三个字母为一组的方式，编码了20种氨基酸的密码子，这些密码子的不同排列造就了生物体中千姿百态的蛋白质。小到细菌，大到人类，都遵循这一相同的基本法则。

    可人类总有些异想天开，想尝试为“生命天书”增加新的“字母”。

    2014年，美国斯克里普斯研究所的罗梅斯伯格等科学家宣布，他们制造出了两个新的人工碱基X和Y，并且这两个碱基可以相互配对。同时，他们将这个新的碱基对插入到大肠杆菌的DNA中，从而制造出了第一个半合成有机体。这一研究成果被美国《科学》　杂志评为2014年生物医学类十大科学突破之一。

    然而，就像器官移植一样，细菌也需要克服体内的排斥反应来容纳这“非我”的物质。所以，由于这些人工的DNA严重阻碍了细胞的生长与繁殖，细菌在世代交替的过程中，表现出去除这些本不属于自身的DNA的倾向。

    后来，该团队又在　《美国科学院院报》　上发文称，他们改进了这套体系，使得细菌不那么容易对人工合成的DNA产生排斥。改造后的大肠杆菌虽然可以像正常细菌一样生长和复制，但在当时，并没有证据表明，这个人工合成的DNA也能转录成RNA (核糖核酸)，并参与细胞中蛋白质的合成过程———如果一段DNA不能被转录成RNA，就意味着它在实际应用上并不能发挥功能，就好像一盘不能播放的磁带。

    2017年11月29日在线发表于英国　《自然》　杂志上的一篇论文终于突破了这一瓶颈，论文标题为“一个可以存储和检索更多基因信息的半合成生物体”。这项成果还是出自罗梅斯伯格团队，这次他们创造了一种识别人工合成DNA的方法，由这种人工合成的DNA生成两种人工氨基酸，从而参与绿色荧光蛋白的合成。这个糅杂了人工氨基酸的绿色荧光蛋白，在结构和功能上与天然的绿色荧光蛋白没有明显改变。

    这个实验首次证明了活体细胞能利用自然界中不存在的碱基来合成蛋白质。哈佛医学院的遗传学教授、威斯研究所的核心成员乔治·丘奇教授表示，这是“合成生物学的里程碑”，它的出现使得合成生物学终于从根本上突破了遗传物质的局限性。

    从“合成”到“治疗”

    合成生物学强调针对代谢通路乃至生命系统进行重新设计和合成，它的目标就是让生物体“像电路一样运转”。其核心问题之一是“新生命的合成”，其目的在于简化复杂的自然生物系统，将其变为简单、可靠、质量可控的模块，从而更好地为人类服务。这其实就像简化电路一样，科学家们也希望简化生物体来减少不必要的能量损耗，让它们尽可能多地产出人类需要的蛋白质，比如药物蛋白。

    近几年，合成生物学得到了各国科学家的关注，也吸引到了大量的投资。以重塑生命和改造生命为目的，生命科学、计算机、工程等很多学科都投入到了该研究领域中。科学家们希望能创造出拥有全新特征属性的微生物，这些微生物将会是生产新型蛋白质的摇篮，这不仅能帮助我们找到新药物、新燃料和

    其它新物质，更有可能促进新技术的发展。

    目前，合成生物学相关的研究主要集中在微生物领域。在医药领域，微生物来源的小分子药物占了先导药物的一半以上，已上市的微生物药物价值约为500亿美元，占整个药物市场价值的一半。人们比较熟知的抗生素就是微生物药物之一，天然抗生素中，有1.5万余种是来自微生物的。

    然而，临床上越来越多的病例出现了耐药性，新药研发迫在眉睫。在利用合成生物学手段来提高目标产物的产量方面，科学界已有不少成功案

    例，而更多科学家正着眼于对微生物进行DNA水平的改造，以期研发出新的药物。

    罗梅斯伯格团队一直希望通过扩大遗传密码的方式，来进一步提高生物体的多样性。通过他的研究，在原有基础上，DNA的碱基数一下子增加了50%，原先的4种碱基只能编码64种密码子，而6种碱基能编码216种密码子，对应高达172种不同的氨基酸———这意味着，将有更多不同性质的氨基酸可以被用来合成蛋白质，未来的蛋白质合成领域充满无限可能。

    罗梅斯伯格希望，他的研究能够

    改变人们对于生命概念的理解———它由什么组成？　它将如何进化？　这些问题的答案已不再仅仅局限于原有教科书上的描述。

    他也希望，这一全新的技术能最终服务于人类，最为迫切的就是通过生产改良的蛋白质来治疗疾病。罗梅斯伯格认为，蛋白质疗法将革命性地改变现有的医疗模式，但目前这一疗法在应用上存在一定限制，因为现有的蛋白质药物仅由天然的20种氨基酸组成，并且有很多蛋白质在工业上很难大批量生产。所以，人类迫切需要找到更好的方式来合成这些蛋白质，或是发现可以替代的、又容易合成的蛋白质。

    事实上，通过一系列研究，罗梅斯伯格实现了直接在细胞体中合成非自然蛋白质的关键一步，这也提高了蛋白质疗法应用于更多疾病的可能性。

    潘多拉的盒子?

    其实，早在2010年，美国克雷格·文特尔研究所就宣布了世界上第一个由纯人工合成创造的细菌物种“辛西娅　(Synthia)”的诞生。他的科研团队在实验室中化学合成了“丝状支原体丝状亚种”的DNA，然后将其植入了去除DNA后的支原体内，做法跟克隆羊“多利”异曲同工。

    这个成果在引起公众惊叹的同时，也引发了很多思考，乃至恐慌。关于合成生物学的伦理与生物安全问题，在世界各地都引发了辩论。而如今，罗梅斯伯格团队的半合成有机体，也同样引起了公众的担心———

    “万一这种人工合成的微生物从实验室中逃逸出去，是否会像加拿大的一枝黄花那样，在没有天敌的地方肆虐生长？”

    “半合成微生物不仅能储存更多遗传信息，还能编码出蛋白质，那是否也有可能产生对人类有害的物质，进而引发生化危机呢？”

    “这个非天然的微生物拥有的功能过于未知，也许它能忍受更严酷的环境，也许目前我们并没有足够的能力来约束它们？”……

    麻省理工学院林肯实验室的一位科学家认为，罗梅斯伯格团队的这项技术虽然为制造全新的蛋白质药物提供了捷径，但它也可以是一把双刃剑，新的碱基在造福人类的同时，也可能被用于一些不可告人的目的。

    我们是不是又一次不小心打开了“潘多拉魔盒”？　生物的进化史有数十亿年之久，为什么到目前为止只有四种碱基？　而科学家们这种对DNA的天然特性发起的挑战，到底会带来怎样的结果呢？　有学者认为，罗梅斯伯格团队是在人工干预进化史的发展，他们制造的是一种全新的生命形式，这是原本自然界中不存在的，而这种行为是必然会引发争议。

    不可否认，科学技术的发展总会伴随着反对的声音，但它并不会因为批评的声音而停滞不前。关于合成生物学的伦理问题与生物安全的争论，实际上是为了监督与促进合成生物学的健康发展。就像转基因一样，正是因为批判的声音，政府相关部门才制定了严格的审查规定和准入法规，工厂才开始注意对转基因技术操作的严格规范。对于合成生物学的发展，各国也必将制定严格的监管制度。

    无论如何，罗梅斯伯格团队的成果的确带来了无限想象，正如他所说：“这就像一个孩子，他曾经一直为能进入糖果店而痴迷，可突然之间他就能考虑要什么样的糖果了。”这项工作是合成生物学上一项巨大的成功，将带领这个学科走向更多未知的可能。

    (作者系中国科学院生物化学与细胞生物学研究所硕士生)