预计2020年全球将有2000万新发癌症病例，免疫疗法能否成为撬动癌症治疗“新支点”？

根据国际癌症研究中心资料估计，未来全球癌症发病人数将会以年均3%至5%的速度递增，预计2020年全球将有2000万新发癌症病例，死亡病例将达1200万。我国癌症呈现明显高发态势，且癌症发病年轻化趋势明显。

尽管当前包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗及中医药治疗等癌症治疗手段均取得了不同程度的进展，但仍然无法克服癌症复发和转移两大难题。因而，在相当长的时期内，癌症仍将是严重威胁人类生存和社会发展的重大疾病。眼下，亟待颠覆式创新疗法的出现，来遏制癌症的复发和转移，由此人类才可能从根本上征服癌症。

癌症免疫治疗是利用人体的免疫系统，通过增强或恢复抗肿瘤免疫力来杀伤和控制肿瘤的一种新的治疗方法。2018年诺贝尔生理学或医学奖得主、美国科学家詹姆斯·艾利森与日本科学家本庶佑原创性发现CTLA-4及PD-1等免疫检查点，通过“松开”人体的抗癌“刹车”，让免疫细胞对抗癌细胞，开创了癌症免疫治疗新纪元。

免疫治疗将彻底改变肿瘤传统的手术、放化疗及分子靶向治疗格局，逐渐从配角变成主角，有可能成为克服癌症复发和转移难题的关键力量。为了更好地理解癌症免疫疗法，特从以下几个方面予以介绍。

冰冻三尺，非一日之寒

上世纪60年代全球消灭了主要传染病之后，癌症便成了人类健康最主要的威胁之一。虽然目前还未找到治愈癌症的钥匙，但在癌症防治领域取得了很大进展。目前，生物医学界的共识是：癌症是由于多种因素所致某些基因突变引起的一类疾病。

作为一个多细胞生命体的人，可以被看作是一个按照一定规则运行的社会。所有社会成员的细胞都遵循相同的法则——基因调控的细胞分裂、增殖、衰老和凋亡，它们之间进行着有序分工合作。

冰冻三尺，非一日之寒。一类细胞的癌变如同一个人变坏一样，也是不断演变的过程，受到区域微环境及全身大环境的影响。当一些细胞在遭受物理、化学、生物等一系列致突变因子，身体受到精神和社会压力作用出现了特定基因突变的积累，并超越了机体的防御能力，逃过身体免疫系统的监视，造成携带这类突变的细胞大量增殖，由此形成癌症。

一般情况下，随着年龄的增长，器官和细胞均遵循发生、生长、成熟和衰老的生命规律。免疫系统、免疫器官和免疫细胞在进入中年后，同样会随着年龄的增长而衰老，免疫力逐渐下降。随着机体内的细胞不断衰老，其突变负荷随之逐渐增加。当突变负荷突破机体的免疫防御能力时，肿瘤就可能发生了。这也就是为什么，大多数非遗传性实体肿瘤发病年龄在60岁左右。

而遗传性癌症有些例外。在遗传性致癌基因变异累积的作用下，细胞癌变所需的突变负荷更容易达到，所以有家族性癌基因突变的人群发生癌症的年龄相对更小。

免疫治疗并非一帆风顺

尽管古希腊及东汉末年，中外均有关于肿瘤的文字记载，但由于人均寿命很低，危及人类健康的主要是传染性疾病。从现代医学肿瘤治疗方法的发展历程来看，最早的手术治疗是美国外科学家威廉·霍尔斯特德于1894年发表的乳腺癌根治性切除术。经过一百多年的发展，微创手术成为大多数早期恶性肿瘤治疗的首选。

而肿瘤免疫治疗可追溯到1891年，美国外科医生威廉·科莱用灭活的链球菌产物 （又称 “科莱毒素”）对癌症患者进行治疗，并取得部分效果，这成为肿瘤免疫治疗的萌芽。随着1928年放疗的问世及1943年化疗的出现，科莱毒素疗法一度归为沉寂，直到上世纪70年代末，免疫治疗才重新受到重视。

科学家们经过长达一个多世纪的不懈探索，在癌症免疫治疗领域取得了一系列里程碑式的进展。1970年代开始的白细胞介素-2的抗肿瘤研究，以及1980年代美国科学家史蒂夫·罗森伯格团队采用高剂量IL-2成功治愈第一例转移性恶性黑色素瘤病例，给处于漫漫长夜中的肿瘤免疫治疗带来一线曙光。

随后的1985年，“生物治疗”概念被提出。2010年4月，首个晚期前列腺癌治疗性疫苗Provenge获得美国食品药品监管局（FDA）的批准，开创了癌症免疫治疗新纪元。2011年，免疫检查点抑制剂相继被FDA批准，用于治疗恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤，肿瘤免疫治疗取得了飞速发展。

近年来，在免疫细胞治疗领域，基因工程修饰的免疫细胞（CAR-T、TCR-T、CAR-NK等）治疗血液系统肿瘤的临床试验结果令人鼓舞。2017年8月30日，美国FDA批准CAR-T免疫疗法Kymriah用于治疗难治性或复发性急性B淋巴细胞白血病，开创了肿瘤免疫治疗新领域。另外，基于新抗原的个性化肿瘤治疗性疫苗，在初步临床试验中也取得了令人振奋的效果，进一步推动了肿瘤免疫治疗的发展进程。

回顾肿瘤免疫治疗历史，其发展过程并非一帆风顺，前后经历了艰难曲折的一百多年：从最初的萌芽期（1891-1978），相继经历了狂热期(1978-1985年)、悲观期(1985-1997年)，直到如今的理性发展期(1997年-目前)。现今，肿瘤免疫治疗已发展成为除手术、放疗、化疗及分子靶向治疗外，又一具有广阔前景的全新治疗手段。

解决方案或藏于人体自身

目前的肿瘤免疫治疗主要是指PD-1及PD-L1抗体，及用于治疗难治性或复发性急性B淋巴细胞白血病的CAR-T免疫疗法。PD-1主要存在于激活的T淋巴细胞表面。PD-L1是PD-1的配体，在正常情况下其功能是与T细胞表面的PD-1结合，像“刹车”一样，阻止T细胞被激活。“狡猾”的肿瘤细胞在其进化过程中选择性高表达PD-L1，从而抑制T细胞的免疫功能，由此逃脱免疫监视。PD-1抑制剂包括PD-1抗体和PD-L1抗体，PD-1单抗类药物可特异性阻断PD-L1与PD-1的结合，重新恢复T细胞的抗肿瘤活性。

抗癌治疗如同一场艰巨而持久的战争，不同治疗方法综合、科学、合理地应用，是战争获胜的关键。越来越多的临床试验证实，免疫治疗可与多种疗法联合应用，如手术、化疗、放疗，甚至另一种免疫治疗。比如PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，可治愈晚期肿瘤；PD-1抑制剂联合个性化肿瘤疫苗，可预防肿瘤复发。

人类的抗癌之路依然漫长坎坷，解铃还须系铃人，本年度诺奖获得者的重大发现表明，癌症的一个重要解决方案或许就藏于人体自身。免疫治疗的最大特点在于：其疗效可维持较长时间，甚至可以使晚期癌症患者症状完全缓解并最终被治愈。从这个意义上说，免疫治疗堪当人类撬动癌症的“支点”。以免疫疗法为“支点”，合理应用传统治疗方法这一“杠杆”，人类终将有望战胜癌症。

抗癌治疗如同一场艰巨而持久的战争，越来越多的临床试验证实，免疫治疗可与多种疗法联合应用，如手术、化疗、放疗，甚至另一种免疫治疗。

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回顾肿瘤免疫治疗历史，从最初的萌芽期（1891-1978），相继经历了狂热期(1978-1985年)、悲观期(1985-1997年)，直到如今的理性发展期(1997年-目前)。

现今，肿瘤免疫治疗已发展成为除手术、放疗、化疗及分子靶向治疗外，又一具有广阔前景的全新治疗手段。

(作者均为复旦大学附属肿瘤医院医生，胡夕春为肿瘤内科主任，吴向华为肿瘤内科副主任医师)

作者：胡夕春 吴向华
编辑：李晨琰
责任编辑：顾军

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