《自然医学》重磅：被忽视的免疫治疗真相！有些肿瘤内90%以上的杀伤性T细胞根本就不能识别癌细胞

▲动画《工作细胞》中的杀手T细胞。

免疫治疗的诞生让人类看到了“战胜癌症”的曙光。

无论是科学家还是医生，都希望能最大限度的调动患者自身的肿瘤浸润性T细胞（CD8+，杀伤性T细胞）的抗癌能力。

免疫检查点抑制剂是目前比较有效的武器。在一些特定类型的肿瘤中，如肿瘤突变负荷高等，PD-1抗体和PD-L1抗体发挥了很好的抗癌效果，在有些肿瘤中它们又显得很无力。

对于这种现象，很多科学家认为，肿瘤对杀伤T细胞的免疫抑制通路可能有很多条，于是寻找新的免疫抑制机制，以及将免疫治疗药物联合使用，让肿瘤内杀伤性T细胞表现出更高的抗癌活性。

当大多数人围着PD-1/PD-L1通路，或者去寻找类似的通路的时候，他们都预设了一个前提，那就是：如果肿瘤里面有浸润T细胞（热肿瘤），只要我们能想办法最大限度地激活肿瘤浸润T细胞，就能阻挡肿瘤前进的脚步。

果真如此吗？

近年来，有一小部分科学家在思考这样一个问题：肿瘤浸润T细胞真的能识别它周遭的癌细胞吗？

例如，今年7月份，新加坡Singapore Immunology Network（SIgN）的研究团队就发现，癌症患者肿瘤组织里面不仅有杀灭癌细胞杀伤性T细胞；还有大量与癌症无关的、原本应该是识别病毒的“旁观者”杀伤性T细胞，这些T细胞根本就“不认识”癌细胞。

我们可能正在为肿瘤里充满了浸润T细胞感到欣喜，但实际上那些T细胞可能对你用的免疫药物爱理不理。

我们显然高估了肿瘤浸润T细胞。

更让人担心的还在后头。

荷兰癌症研究所（NKI）的Ton N. Schumacher团队日前在著名期刊《自然医学》发文称，他们搭建了一个分析肿瘤浸润T细胞能否识别周遭癌细胞的平台，可以准确分析肿瘤中的杀伤T细胞是否有抗癌的潜力。从他们在肠癌和卵巢癌肿瘤中获得的数据来看，大约只有10%的肿瘤浸润T细胞有识别周遭癌细胞的能力，其他的都是旁观者T细胞。更有甚者，他们在。更有甚者，他们在。

Ton N. Schumacher

近年来，随着免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂治疗的兴起，人们对肿瘤的分类有了新看法。简而言之，我们把肿瘤中浸润T细胞较多的肿瘤叫做“热肿瘤”，把浸润T细胞较少，甚至没有的叫“冷肿瘤”。

很显然，热肿瘤对免疫治疗的响应应该更好，冷肿瘤则相反。

2017年认为的冷热肿瘤的特点[15]

其实，Schumacher早就怀疑这种粗犷的分类方法不太靠谱了。后来SIgN团队的那个研究也证明他所料不假。

他们选择了高级别浆液性卵巢癌（OVC）和微卫星稳定结直肠癌作为研究对象。虽然这两个癌症对PD-1抗体和PD-L1抗体的响应率非常低，但T细胞浸润也算是它们预后好的标志物[9，10]，只是效果也没那么理想。

在高级别浆液性卵巢癌中，研究人员通过上面的方法，从分离出的浸润T细胞中找出所有的TCR。随后，他们将其中的20个TCR做了表达，结果发现只有1个（5%）TCR能识别癌细胞并激活T细胞。而且他们在这些TCR中发现了3个能识别EB病毒，证明病毒特异性旁观者T细胞浸润到这种类型的卵巢癌组织中。在剩余的1个卵巢癌患者的样本和2个肠癌患者的肿瘤样本中，除了一名肠癌患者的肿瘤样本可用性有限，没有分析外；研究人员在另外两个患者的肿瘤浸润T细胞中没有发现识别癌细胞的TCR。

免疫检查点抑制剂不能奈何这两种癌症的原因一下子就明了了。

根据以上研究结果，Schumacher建议：我们以后不能简单粗暴的以肿瘤中浸润T细胞的数量多寡来区分肿瘤的“冷”“热”，更应该擦亮双眼，把那些“浓眉大眼”的浸润T细胞看清楚，看看他们的TCR到底能不能识别肿瘤。

Schumacher等认为肿瘤的冷热应该这样划分

至于这些没有能力识别周遭肿瘤细胞的杀伤性T细胞聚集在肿瘤里面有何图谋，目前还没有人知道确切的答案。

研究人员表示，在后面的研究中，他们会在更大的患者群体中研究他们发现的这个现象，看看在不同的肿瘤类型之间杀伤性T细胞的这种特征是否存在差异。他们希望这些研究成果可以用来解释：。他们希望这些研究成果可以用来解释，而且这个研究还暗示，增加肿瘤浸润T细胞表面TCR覆盖的范围，有可能会增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

编辑：沈湫莎

责编：唐闻佳

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