清华大学施一公团队重大研究成果发表于《科学》成果达“诺奖级别”

学界认为研究成果达到“诺贝尔奖级别”，将为未来揭示与RNA剪接相关的疾病机理提供基础性指导。在施一公看来，此研究成果的意义超过过去25年科研生涯中所有研究成果的总和

本报讯 （记者 姜澎）昨天凌晨，清华大学施一公研究团队在顶级国际期刊《科学》同时在线发表了两篇背靠背研究论文——“3.6埃的酵母剪接体结构”和“信使RNA前体剪接的结构基础”。前者是第一次在近原子分辨率水平上看清楚剪接体如何将信使RNA前体加工成信使RNA；后者阐述了剪接体对信使RNA前体进行剪接反应的基本工作原理。这两项成果被学界称为达到“诺贝尔奖级别”，将为未来揭示与RNA剪接相关的疾病机理提供基础性指导。

DNA复制、RNA转录和蛋白质翻译过程，是生物体最基本的生命活动，被称为中心法则。相关研究成果已获得超过五项诺贝尔奖。剪接体是一个巨大而又复杂的动态分子机器，其结构解析的难度被普遍认为高于RNA聚合酶和核糖体，是世界结构生物学公认的两大难题之一。根据中心法则，基因组DNA通过RNA聚合酶转录后，生成pre-mRNA，即信使RNA前体，再通过剪接体的作用产生成熟的mRNA（即信使RNA）。正是mRNA将遗传信息携带到细胞质从而合成蛋白质，并通过各种蛋白质来行使生物学功能。由于基因是不连续的，新转录生成的pre-mRNA同时包含了外显子和内含子顺序。将pre-mRNA中内含子去除，外显子连接生成成熟mRNA的过程被称为pre-mRNA剪接。剪接发生在一个巨大的、动态的分子机器中，也就是剪接体中。

自从1977年科学家发现了mRNA剪接，并因此获得1993年的诺贝尔奖之后，科学界一直致力于发现剪接体是如何将pre-mRNA加工生成mRNA的。据中科院上海生化细胞所研究员惠静毅介绍，RNA剪接是使生物体遗传信息得以传递的关键步骤之一，但科学家一直苦于无法揭示其清晰结构、认识其复杂机理。此前，科学家虽然对于剪接体五个核酸蛋白复合物以及剪接体组装过程的中间体有了一定的观测，但是在原子尺度上解析一个较为完整、具有功能的剪接体复合物的结构，这还是第一次，“可以说这是一个具有里程碑式意义的工作，这一工作推进了我们对生命活动中最基础问题的认识”。

在施一公看来，虽然此前他以通讯作者的身份在《自然》、《科学》和《细胞》上发表了50篇左右的文章，但这项研究成果的意义超过了过去25年科研生涯中所有研究成果的总和。

“剪接机制在原子层面上的清晰发现，有助于揭开人体生命的奥秘，而且对未来揭示与剪接机制相关的疾病机理，也将起到基础指导作用。”国家蛋白质设施（北京）清华基地负责人王宏伟教授在接受记者采访时称，剪接现象每时每刻都在人体内发生，一旦剪接发生错误，将会导致蛋白质表达出错，从而引发某些疾病。比如免疫系统对体外病原的反应，就需要剪接机制发生作用；人类大脑神经细胞的高度分化，剪接机制也起了关键作用；婴儿从细胞发育成长的过程中，也是剪接机制在无时无刻地发挥作用，与剪接相关的蛋白质基因发生突变，将影响整个发育过程。

“在他没有阐述清楚‘剪接体对信使RNA前体执行剪接的基本工作原理’前，与剪接相关的疾病不可能被揭示其致病机制，并且针对剪接异常致病的药物也缺少研发的可能。”原中科院上海生化细胞所所长、中科院院士林其谁说：“施一公此次的研究成果，阐释清楚了剪接体对信使RNA前体执行剪接的基本工作原理，这为揭示剪接相关疾病的发病机理提供了可能性。”