《科学》子刊：人类新遗传疾病“卵子死亡”被发现并命名，辅助更精准遗传咨询

不孕不育备受社会关注，原因、机制以及探索更精准的辅助生殖举措，吸引医学人员投入科研攻关。

近日，《科学》杂志子刊《科学转化医学》发表了上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科匡延平团队，联合复旦大学桑庆、王磊团队的最新研究成果。该研究揭示了PANX1突变致疾病产生并明确了致病机制，由此，人类新的孟德尔遗传病、糖基化疾病及离子通道疾病——“卵子死亡” 被发现并命名。

历时15年，该研究团队在四个独立家系中发现了细胞连接蛋白家族成员PANX1存在不同的突变，并通过细胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多角度深入揭示了致病机制：突变通过影响蛋白糖基化、激活通道、加速ATP释放，致表型出现，从而证明了卵子死亡是一种全新的孟德尔遗传病及糖基化疾病，也是PANX家族成员异常的首个离子通道疾病。

PANX1在2003年被克隆，随后的十余年间，大量研究报道其与炎症、感染、局部缺血等生理病理学过程有关，但PANX1敲除鼠没有明显异常：敲除鼠可育，也不存在其他器官异常。这些证据似乎又表明PANX1并不重要。

2003年，上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科匡延平教授在临床试管婴儿术中发现了一个奇特的病例：患者取卵数、卵子形态及体外受精均正常，但受精第二天后，所有胚胎均出现发黑、萎缩、退化的现象。

随后又陆续发现了一个具有相似表型的家族性患者及一例具有更严重表型的散发患者：卵子取出后，未受精即表现为发黑、萎缩、退化。当时，无医学文献报道过此疾病，也无人描述过，此疾病的致病原因及机制不得而知。

2015年，匡延平团队联合复旦大学桑庆、王磊团队着手开展研究。期间，西北妇女儿童医院生殖中心的师娟子教授也发现了一例类似的家族性患者。当时，研究团队将此疾病命名为“卵子死亡”。

通过三年多联合攻关，研究团队在四个独立家系中发现了PANX1存在不同的突变，此疾病符合孟德尔显性遗传特点，明确“卵子死亡”是一种新的孟德尔遗传病。

PANX1为糖基化蛋白，随后的细胞及卵子的系列功能实验证明：突变会改变PANX1的糖基化模式，被改变的糖基化模式与疾病密切相关，表明卵子死亡亦属于一种新的糖基化疾病。

该研究成果揭示了PANX1突变致疾病产生并明确了致病机制，也提供了首个深入研究PANX1病理学功能的鼠模型。

桑庆副研究员、匡延平教授、王磊教授为本论文通讯作者。复旦生物医学研究院博士研究生张治华、西北妇女儿童医院师娟子教授，复旦大学附属妇产科医院孙晓溪教授、上海九院辅助生殖科李斌、闫铮博士为共同第一作者。中科院神经所竺淑佳团队，孙强研究员亦参与了此项研究。

该研究团队近年持续关注人类早期生殖异常的遗传学基础，相继在知名学术期刊发文，陆续发现了此过程中的两种新孟德尔遗传病、五个新致病基因并阐明了部分基因的机制。

这一系列研究扩展了对人类孟德尔疾病的认知，揭示了人类卵子及早期胚胎发育中隐藏着大量前所未知的新基因，也为相关患者的遗传咨询及实现辅助生殖中的精准医学实践奠定了基础。

作者：唐闻佳 徐英
编辑：顾军
责任编辑：樊丽萍

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