又一起棘手发热待查病例，男童出生后反复发热！《自然》刊登重磅研究：都是全新原发性免疫缺陷病作怪

尽管检测手段和方法不断进步，不明原因发热诊断至今仍是常见而且重要的临床难题。今天，《自然》杂志发表了由中国科学家发现的一种全新原发性免疫缺陷病，该病可引起患者发热和炎症反应。此项研究对于因免疫相关性疾病导致的不明原因发热患儿来说将带来全新的诊治思路和有效诊治方法。

据本文通讯作者之一、复旦大学附属儿科医院免疫科主任王晓川介绍，该研究阐明了受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIPK1）基因突变导致RIPK1无法被切割引起的炎症和周期性发热，并对这一基因突变在炎症产生、细胞死亡等机制进行了详尽的研究，这也是人类首次发现这种类型的变异。

据悉，该研究由复旦大学附属儿科医院临床医生和浙江大学及哈佛大学基础研究科学家通力协作而得。

2岁的童童是家里的第一个孩子，出生后3月龄起出现反复发热，在当地多次住院治疗仍不能明确原因。2017年10月，童童来到复旦大学附属儿科医院临床免疫科接受治疗，接受全面临床评估后，医生发现他除了发热外，还有淋巴增殖的表现，多种促炎症细胞因子增高，这些信息提示他的免疫系统可能存在固有的缺陷。

本文第一作者、上海市援青干部、复旦大学附属儿科医院免疫科孙金峤教授告诉记者，在临床发现问题后，研究团队进一步分析患儿的基因测序数据并开展了一系列的基础研究。最终发现患儿RIPK1的p.D324V位点存在新发变异。 “这也是人类首次发现这种类型的变异。” 孙金峤说。

据悉，RIPK1是受体相互作用蛋白（RIP）激酶家族的一员，参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路，其激酶活性在RIPK1依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。

“一系列深入的免疫评估指向了童童自身炎症性发热的可能。”孙金峤表示，进一步的研究发现，取患儿成纤维细胞培养所获得的结果与其外周血单个核细胞及MEFs结果相反，患儿在TNF的刺激下成纤维细胞的死亡和促炎症因子IL-6的产生均较正常对照减少。并且成纤维细胞RIPK1和TNFR1的表达也被下调。

随着人类基因组学和免疫学知识的不断完善，以及二代测序等技术手段的支撑，免疫相关性疾病在过去20多年中飞速发展。科学家们能够鉴定出导致不同，免疫相关性疾病的遗传变异，为受累患者的临床治疗和罕见病的基因检测提供宝贵的数据基础。

王晓川表示，根据研究结果，儿科医院免疫科在2019年3月起给患儿采取了托珠单抗治疗，他的发热频率和持续时间均较前好转。

根据国际免疫学会联合会专家组2017年版分类，可分为9大类，共354种疾病，明确致病基因344个。近年来随着高通量基因测序技术的进步，每年都有数十种新的致病基因被发现，而此项研究是首次由中国临床医生和基础科学家通力协作主导发现的全新原发性免疫缺陷病，“希望通过临床发现问题，再由基础科学家介入，最终找到有效的治疗手段和办法帮助到更多患儿。”王晓川表示。

作者：罗燕倩 李晨琰
编辑：张鹏
责任编辑：唐闻佳

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