于军：从人类基因组计划到精准医学

于军在实验室。(均本报资料照片)

去年10月，于军与他的博士后导师、“人类基因组计划”的设计和领导者之一梅纳？欧森在北京。

基因产业正受到前所未有的重视。今年，精准医学不仅被纳入“十三五”规划，作为精准医学的“排头兵”，基因组学也被纳入“十三五”百大项目名单，要“加速推动基因组学等生物技术大规模应用”。

对著名基因组学专家、中国基因组学奠基人于军教授来说，基因组学引领的技术应用得到如此重视，既让他感到欣慰———20多年前他参与的“人类基因组计划”，今天正“润物细无声”地给人们的健康保障带来深远影响；也让他感到责任与紧迫感———要做的事还很多，需要新的探索、新的思考。

1984年，赴美留学的于军正赶上“人类基因组计划”的酝酿阶段；十年后，他如愿以偿地参与了“人类基因组计划”，成为早期参与该计划的唯一华人科学家。“人类基因组计划”这一里程碑式的科学计划，以目标明确、信息共享、管理有序、参与者倾力等特色，实际投资不到10亿美元，却创造了200倍的经济价值。1998年，于军在他博士后导师、“人类基因组计划”的设计和领导者之一，梅纳·欧森　(MaynardV.Olson)　先生的全力支持下，回国促成了中国科学家参与“人类基因组计划”，使中国成为参加该计划的六个国家之一，也为中国基因组学的起步、发展和国际化奠定了基础。

于军把自己人生中几次关键的选择比作是在“冲浪”———自觉和不自觉地把自己放在社会和时代的风口浪尖上。“文革”后恢复高考，求学的饥渴、对科学的好奇，让他“冲”进生命科学殿堂。这一冲，他不仅“冲”进中国科学院，还“冲”出了国。在美国经过十多年的研究探索，走在科研前沿的他，又“冲”了回来，带着基因组学的技术、带着使命感，为中国的基因组学做出杰出贡献。

“浪尖上也许没有‘一览众山小’的感觉，但是却有‘千军万马’和‘一往无前’之势，人也可乘势而进。”于军说。

加入“人类基因组计划”

在中国科学院奥运园区的北京基因组研究所，于军接受了本报记者采访，谈“人类基因组计划”的前因后果，谈“精准医学”的现在与未来，谈个人经历，谈研究计划……无论被问到怎样的问题，他都坦率作答，言无不尽，显出务实和坦诚的个人风格。

回想最初的选择，他说，是对自然的热爱和好奇驱使他选择了生命科学。

1978年，于军被吉林大学化学系生物化学专业录取，结束了近五年的知青生涯，走上认识科学、掌握科学的道路。大学毕业后，于军考取中国科学院生物物理所林治焕老师的硕士研究生，并出乎意料地得到考取公派留学的机会———CUSBEA奖学金　(中美生物化学联合招生项目)。他抓住机遇，获得了纽约大学医学院攻读生物医学博士的机会，师从细胞生物学大家、台湾中研院院士孙同天教授。自此，他快步走进生命科学的殿堂。

“1984年8月，我和全国50余名考入CUSBEA公派出国项目的同学飞往美国各地。在生命科学的殿堂里，我的眼界洞开，困惑逐渐消散，理想也变得清晰。如饥似渴地读书，废寝忘食地做实验。由硕士到博士，由博士后到教授，一路春风。”于军在一篇回忆文章中写道。

于军到达纽约的那一年，美国乃至世界生物学界正在酝酿一件前所未有的大事———启动“人类基因组计划”。这一计划旨在测定人类基因组的全部DNA序列，一次性解决分子生物学家梦寐以求的结果：了解人类所有与癌症相关的基因。这是在美国总统尼克松提出“向癌症开战”近10年后，由一代具有远见卓识的科学家倡导、策划和发起的。

“它的规模、预示、进展，一直是我关注的焦点。”于军说，从那时起，“人类基因组计划”成了他科学生涯关注的焦点。

1990年，于军获生物医学博士学位，得到全美泌尿科疾病基金会“博士学者基金”，并被纽约大学医学院泌尿系聘为研究助理教授，从事膀胱表皮分化的分子生物学和遗传学研究。1992年的一天，“人类基因组计划”的策划和领导者之一梅纳·欧森亲自来到纽约大学，邀请于军到他的实验室参与共同建立“人类基因组计划”所需要的关键技术，并领导具体研发和实验工作。

“那是一种求新的躁动和创业的预感，使我放弃了耕耘近十年的细胞生物学，加入了欧森实验室，并协助他创立了美国主要基因组研究中心之一的华盛顿大学基因组研究中心。”于军说。

在与来自计算机、物理、数学和化学领域的科学家共同创立了当时世界上最严谨、最精确、最系统的基因组物理图谱制作方法后，于军逐渐认识到基因组学作为一门大科学、大学科的真正含义。

“它的复杂性和对新技术的要求，需要团队合作精神，需要不同领域的科学家共同努力。它的信息含量(人类基因组含30亿信息符号)，需要规模化、高速度解读；它的统一性(每个生命都有特定的基因组)和它的特殊性(每个生命都有它唯一的基因组)　决定了它成为生命科学研究的基础。”于军说。

早期的基因检测技术伴随着高成本和巨大的人力需求，科学家们一边测序一边改进技术。1993年，自动化基因测序仪上市，推动“人类基因组计划”进入实质性的运作阶段。

奠基中国基因组学研究

随着“人类基因组计划”进入实质性运作阶段，短短几年里，酵母、线虫、果蝇、拟南芥等基因组逐一被解读，照此速度，用不了几年，人类、小鼠、大鼠、水稻、玉米等大型基因组也将被完全解读。

中国科学家是如何看待这一新的发展领域？中国要不要参与“人类基因组计划”？　中国要不要建立基因组学技术平台？　这些问题一直萦绕在于军的心头。

当他把这些想法告诉导师梅纳·欧森，得到了全力支持。“我的老师一直支持我把所学的东西带回中国，推动中国基因组学研究的发展。在他的心中，科学没有国界、没有所属，科学研究的目标是无偿地造福全人类。”于军说。

同时，于军结识了在华盛顿大学做博士后研究的病理学家汪建，和当时在丹麦工作的人类遗传学家杨焕明博士。

1997年11月，于军与杨焕明、汪建等科学家共同参加了中国遗传学会青年委员会在湖南张家界召开的基因组学研讨会，这是我国学术界第一次召开基因组学相关研究的研讨会。当时任职于华盛顿大学人类基因组中心的于军，本来只有一个主题报告，但是因为报告引起与会者的强烈反响，最终作了四次发言。

后来在多次公开场合，汪建都说：“在‘张家界会议’上，连续三天，于军给参会的人们作了基因组学研究的大科普，开启了中国基因组学研究的先河，是他把美国的基因组学研究带回了中国。”

1998年4月，杨焕明与于军、汪建接受了中科院遗传所的聘请，担任即将成立的“人类基因研究中心”的正、副主任。同年8月，来自中外的200多位科学家参加了中国科学院遗传所“人类基因组中心”的揭牌仪式。

中心成立之初，规模只有十几人，怎么能担当“人类基因组计划”这样一个人类科学史上里程碑式的项目呢？　很多人为他们捏了一把汗。于军暗自下定决心：把住科学关，尽快培养人才，制定切实可行的技术路线。

美国权威的《科学》杂志，登出了中心成立的消息，称“这是一支潜在的基因组学研究力量”。这一预测很快在中国科学家的努力下被印证了。

为了满足完成人类基因组计划中国部分所需的资金和人员，1999年9月，杨焕明、汪建和于军三人组建了华大基因研究中心，短时间内就成长为拥有两个研究基地、近600人的基因组研究队伍。同年，于军开始为国内基因组学研究培养人才，并积极协调在“人类基因组计划”已经分配完的任务中“匀”给中国一小部分。最终，他以测定鼻咽癌易感基因的名义，向美国负责3号染色体测序的理查·吉博思(RichardA.Gibbs)要了短臂末端的30兆碱基，也就是人类基因组测序工作的1%。

当11辆大卡车拉着第一批11台DNA测序仪缓缓驶进位于北京空港开发区的“华大基因”时，实验室里一片沸腾，启动中国“人类基因组计划”的“装备”到位了。在于军等中国科学家的竭力推动和努力下，在强伯勤院士和陈竺院士的协力支持下，在科技部以专项形式支持下，“1%”的人类基因组测序计划得以顺利完成。中国成为唯一一个参与国际人类基因组计划的发展中国家。

2003年，历时13年，耗资近10亿美元的“人类基因组计划”宣告完成，于军代表中国科学家参加了在华盛顿举行的庆祝仪式。此时，距1953年美国科学家詹姆斯·华生(JamesD.Watson)发布DNA双螺旋模型过去了整整半个世纪。

在于军和学生们译著、近期刚刚出版的《基因组科学的甲子“羽化”之路：从人类基因组计划到精准医学》一书中，梅纳·欧森博士亲自写了导读，详细叙述了詹姆斯·华生的科学思想是如何影响他们这一代人的。同样，梅纳·欧森的思想也影响了下一代人。于军在他的导读中也叙述了“人类基因组计划”和“精准医学计划”的来龙去脉，介绍其对生命科学发展的影响。

将研究推向单细胞和单分子

“科学的发展历程往往不是线性的，一般都有个关键突破，然后带动一系列的新发现，导致飞跃性的进步。DNA测序技术给生命科学带来的一系列创造性发展就是最好的例证。”于军说。

1998年回国后，于军主持了“人类基因组计划北京部分”，又先后主持了“中国杂交水稻基因组计划”、“家蚕基因组计划”、“鸡基因组多态性研究计划”等多项大型基因组研究计划，提出了一系列基因组学的新概念和系统理论，为中国基因组学的起步和发展奠定了坚实基础。这些成就也带来了国际性声誉，于军被《科学美国人》(ScientificAmerican)评为首届年度全球科研领袖，获得发展中国家科学院农业科技奖等奖项，并受邀帮助沙特阿拉伯主持椰枣基因组研究，帮助沙特建设了基因组学研究所。

在系统理论方面，他提出“五流同悟”，将基因组生物学分为信息流、操作流、分室流、平衡流和可塑流，并建议五流平行思考和研究，以理解生命的发生、传承和变演。

在不断创新技术和思想的基础上，他已经将研究推向单细胞和单分子。

“要做的事情还很多，需要新的分解、探索、思考。我们还不能直接测定主要生物大分子RNA的序列，对RNA的化学修饰和功能的研究还在入门阶段。我们还没有能力跟踪活体细胞中基因产物的运动和分布，找到病理情况下的异化，比如癌症细胞的发生和转移。”于军说。

今年，精准医学被纳入“十三五”规划，于军也在积极策划和参与“精准医学”方面的研究。“要实现精准医学，首先是测量技术和手段的精准。”于军正在申请国家自然基金的一个仪器研发项目，以纳米孔DNA测序仪为目标，在他看来，这将是“终极版”的测序仪，不仅可以测DNA，也可以测RNA。

与此同时，他还在积极申请一个关于肿瘤的精准医学研究项目。于军认为，在未来五年内，人类基因组在过去500代(以20年为一代人)里积累的群体多态性会全部被找出来，这些多态性与人类疾病的关系也会在未来十年里基本搞清楚。可以说，“人类基因组计划”的真正“续集”是“精准医学”时代的到来。

今年3月，于军度过了甲子之寿。虽然他早已是基因组学领域的大家，他培养的逾百位基因组学和生物信息学交叉人才已成为国内外相关领域的研究骨干，但是，他依然如当初投身于基因组学研究时那样，充满对前沿性科学研究的激情和设想。

他的科研创新还在继续，他对生命科学的思考从未停歇。

访谈录

期待精准医学精准施治

■基因检测，一个人一生做一次就够了，不仅可以预测患病的可能性，也可以指导科学用药和选择更健康的生活方式

■大部分疾病由多个基因的多个位点导致，精准医学的全基因组检测得到的信息越全面、越准确越好

■无论“人类基因组计划”还是“精准医学计划”，究其内涵，首先是要开辟新的学科和学科的基础设施建设

■精准医学首先要建立一个将生物医学的科研成果迅速转化为临床应用的途径，然后建立一个病人和医院共同组成的复杂的疾病治疗体系

报：精准医学已晋升为国家战略，基因检测作为精准医学的重要一环。有人说，这项技术给人类的改变和冲击不亚于信息技术和互联网技术，它究竟会带来怎样的改变?

于军：基因检测主要是DNA测序和分型技术的应用，所造成的颠覆性改变会很多，比如测定人类全部基因，并能精准到每个核苷酸，把所有跟疾病相关的变异一次性找到。一个人一生做一次就够了，不仅可以预测患病的可能性，也可以指导科学用药和选择更健康的生活方式。有病时，医生可以参照你的基因报告，为你“定制”个性化的治疗方案。

现在，这个方法用得最多的地方就是癌症的诊断和治疗，例如癌症患者获得全基因组DNA序列，也可以测定癌组织的基因组序列，发现导致癌症的可能遗传和新发变异，这些分子诊断的信息可以用来判断癌症的发生原因、发展状况和可能的变化趋势。此外，很多用于治疗癌症的药物是靶向药物，如果不做药靶基因检测，就没办法使用对应的药物。

在遗传病治疗上也有广泛应用，比如婴儿一出生，就可以通过基因检测判断其是否继承了某些遗传病，可以马上开始干预性治疗。目前，已有数千种遗传疾病相关基因被发现。全基因检测的费用目前在美国只需大约750美元，病人的检测由保险公司报销，而且这个费用一直在呈降低趋势。我们国家正在建立标准和试点，并批准了部分基因检测在临床的应用，包括遗传病诊断、产前筛查、植入前胚胎遗传学诊断、肿瘤诊断等。

虽然精准医学不仅仅指基因检测，但精准医学一定是建立在此类种种大数据之上，探索疾病预防和处置的新方案。

疾病遗传因素全揭开，不远了

报：基因组学引领的技术应用，正在全球医疗领域掀起一场变革，对提升公共卫生水平、公民福祉而言意义重大。20多年前，您参与“人类基因组计划”时，是否会想到该计划对今天的人类健康带来如此大的影响?

于军：事实上，30年前启动的“人类基因组计划”和今天的“精准医学计划”是一脉相承的。而且还可以追溯到美国在70年代尼克松当总统时启动的“向癌症开战”。癌症之战是有战果的，那时建立的国家癌症研究中心现在正发挥骨干和先导作用。1983－1984年期间，美国科学界酝酿启动“人类基因组计划”，尽管那时还没有令人满意的测序仪，但并不影响科学家制定测定人类基因组全部DNA序列的终极目标。

美国科学院1988年出版的关于“人类基因组计划”的报告写得非常详细，不仅有阶段性目标，而且还有如何管理项目和检验数据质量等方法。我们不得不佩服这些远见卓识的科学家，是他们在不断地、有计划地设立可实现的目标，以关键技术为先导，推动着生命科学的发展。目前看，我们距离把所有疾病的遗传因素完全揭开已经不远了。

报：基因检测技术还在不断发展，下一阶段研究会有哪些突破?

于军：目前的DNA技术除了读长　(测定DNA序列的单位长度)　较短外，通量和速度已经基本满足科研和医学需求，但是RNA—DNA的转录产物的序列测定还不能满足我们的需求。RNA是三种生物大分子DNA、RNA和蛋白质之一，我们对RNA功能，尤其是其与疾病的关联，了解得很不充分，我们需要“有力武器”来解决这个难题。

报：除了应用于临床，现在还出现了一些保健性质的基因检测服务，例如只采集一口唾液就能预测疾病风险，还能预测儿童是否有运动、音乐等天赋，费用只要几百元人民币。这是否真的对个人健康和未来发展有参考价值?

于军：唾液里有很多脱落的细胞，其DNA做检测足够了。但是这一类检测用的不是基因测序技术，而是基因分型技术，通过DNA量的扩增来实现的。这类检测只检测有限数量的位点，与某些特征相关的基因而已，与精准医学所做的全基因组检测有着根本的不同。事实上，大部分疾病是由多个基因的多个位点导致的，所以得到的信息越全面、越准确就越好。

你提到的“天赋”检测仅仅是基于少数位点，或许以后我们有了数百万人的序列后，才能更准确地预测一些我们感兴趣的人体特征。

“精准医学计划”需培育新业态

报：目前中国在基因检测领域仍处于产业链中下游，关键技术掌握在欧美发达国家手中。您认为，在走向精准医学过程中，国内有哪些方面是需要追赶和努力的?

于军：我始终认为，无论“人类基因组计划”还是“精准医学计划”，其目标非常明确。究其内涵，首先是要开辟新的学科和学科的基础设施建设。例如，“人类基因组计划”推动基因组学和生物信息学的发展和学科建立。美国、日本和欧洲的公共数据中心就是基础设施的代表。中国生物医学研究和临床医学研究发展滞后的重要原因之一就是学科建设滞后，没有一个类似于美国NIH(卫生总署)的大型国立研究和统一资助机构，更不用说学科的细分了。

第二，要有一个项目及其可实现目标，用项目带动学科发展。比如上世纪70年代尼克松宣布对癌症开战，当时每年在正常经费额度外再拿出2亿美元，成立了十几个国家癌症研究中心，构成了美国癌症领域最主要的研究单元。目前美国的精准医学计划，每年也额外投入2亿美元，要以疾病为主体测定百万人的基因组序列，并建立医学转化中心，让成果转化成诊断和治疗方案。

第三，要实现关键技术的突破，培育新的业态。健康保障支出一般占国家财政支出的相当大的部分，如2011－2015年的平均值在加拿大为10.5%，日本为10.2%，美国为17.1%，其重要性不言而喻。因此，学科建设、研发投入、提高生产率、促成新的业态等对任何一个国家来说都至关重要。

“测得更快，更精确，更便宜”

报：您目前在做哪些与基因检测有关的研究?

于军：我正在申请国家自然基金的一个仪器研发项目，以纳米孔DNA测序仪为目标。纳米孔测序技术的攻关已经有近30年历史，这个领域汇聚了物理、化学、半导体加工等领域的前沿，我认为这将是终极版的测序仪，不仅可以测DNA，也可以测RNA，读长更长，速度更快，更便宜。传统测序仪做一次全基因检测1000美元，我要做的这个纳米孔测序仪将把价格降到每个人100美元。

RNA上有一百多种化学修饰，目前，我们还不能直接测定RNA序列及这些化学修饰，我想新的突破不会超过五年。目前各国科学家都在努力联合攻关，欧洲有一个近二十所大学联合起来的联盟，美国去年也拿出2000万美元专项支持新测序仪项目。我们国内的专项资助还没有启动。

报：精准医学方面，您在做哪些相关研究?

于军：主要是设计关于肿瘤的精准医学研究方案。精准医学首先是要建立一个将生物医学的科研成果迅速转化到临床应用的途径，然后建立一个病人和医院共同组成的复杂的疾病治疗体系。因此，我们要选择其中一种癌症为研究模型，探索如何用分子标记和辅助诊断方法将肿瘤分型，如何指导用药和评价药效等。我们期待精准医学可以实现精准施治。