最新！华人学者意外发现“砒霜”可抑制乳腺癌骨转移

乳腺癌是女性最常见的癌症之一。骨转移又是雌激素受体（ERα）阳性乳腺癌最常见的转移类型。对于骨转移，主要的研究集中在晚期，即骨转移癌细胞，成骨细胞（osteoblast）与溶骨细胞（osteoclast）的作用机制。在骨转移晚期，癌细胞分泌一系列溶骨生长因子（PTHrP，IL-11）促进成骨细胞分泌核因子-kB受体活化因子配体（RANKL）激活溶骨细胞的发育形成；被激活的溶骨细胞消化骨基质释放以及激活生长因子（TGF-β，IGF，Ca2+）促进癌细胞生长，形成一个恶性循环。尽管抑制溶骨细胞的药物（Denosumab，Bisphosphonates）已经应用于临床，但晚期骨转移已经无法治愈，而且溶骨带来的疼痛极大程度地降低了病人的生存质量。与此同时，我们对骨转移形成恶性循环之前的分子和细胞机制知之甚少。研究乳腺癌骨转移早期的机制和发现治疗靶点便成为一个核心问题。

2018年11月12日，美国休斯敦贝勒医学院的Xiang Zhang实验室在Cancer Cell发表了题为《The Osteogenic Niche Is a Calcium Reservoir of Bone Micrometastases and Confers Unexpected Therapeutic Vulnerability》的文章，报道了在骨转移早期，成骨细胞（osteoblast）可以和ERα阳性肿瘤细胞形成间隙连接（Gap junction），更有效地提供钙离子给肿瘤细胞并且激活肿瘤细胞中钙离子相关的信号通路从而促进癌细胞生长。

具体来说，钙调蛋白（Calmodulin ）结合钙离子后激活转录促进因子（NFAT），并且通过磷酸化使得转录抑制因子（MeCP2）从细胞核转移到细胞质。这一综合结果使癌细胞中更多的基因被转录，为细胞增殖提供准备。通过药物文库筛选，研究人员发现砒霜（三氧化二砷As2O3）可以有效抑制间隙连接，阻断成骨细胞为癌细胞输送“营养”，从而显著地抑制了骨转移的有效形成（下图）。

这一研究不仅仅加深了我们对早期骨转移机制的理解，发现了新的治疗靶点，还证明了砒霜可以作为一种有效药物来抑制骨转移。尽管砒霜已经被批准用于某些白血病的治疗，但是对于骨转移，这一发现着实意外！也为治疗骨转移开拓了新的思路！

事实上在2015年， Xiang Zhang实验室就在Cancer Cell报道成骨细胞（osteoblast）促进乳腺癌细胞早期的骨转移。

为了研究早期ERα+乳腺癌骨转移的机制，Zhang实验室开发了一种股动脉注射的方式把癌细胞定向输送到腿骨。通过免疫荧光染色，研究人员发现在骨转移早期，成骨细胞通过表面的N-cadherin与肿瘤细胞的E-cadherin形成连接接触促进肿瘤细胞的增殖，并且确定了mTOR作为下游通路促进骨转移癌细胞生长。

在2017年，Zhang实验室又在Nature Communications上发文报道了一种在体外高通量培养带有癌细胞的骨碎片的方式（bone in culture array），这种方式不仅模拟了骨转移在体内的生长环境，还为高通量药物筛选奠定基础。值得一提的是，这三篇文章的第一作者都是Xiang Zhang实验室的Hai Wang。

作者：田麟  张伟杰
编辑：张鹏
责任编辑：任荃