沪上名医丨上海仁济医院消化科课题组长许杰：以自由的心探索科学

▲上海交通大学医学院附属仁济医院消化科课题组长许杰

【编者按】

30年的银蛇奖，走出7名院士，更有一大批杰出的首席科学家、学科带头人、著名教授，有的人还转型为管理者，成为高校校长、各大医院的院长、各级政府部门的当家人……银蛇奖成为他们发展道路上的一个重要台阶。作为银蛇奖发起单位之一，《报》App开设“沪上名医”专栏，选登银蛇奖得主的精彩故事、奋斗人生。

采访许杰的时候，恰逢他共同主导研发的结直肠癌早诊试剂盒与医学诊断研发公司初步达成合作开发意向。“我在忙一件事，做好肿瘤诊断的标志物。”

科研过程的驱动力是好奇心

2006年至2010年间，许杰在比利时布鲁塞尔自由大学攻读生命科学博士学位。在这段学习期间，他深深体会到：“要在愿意听取别人意见的基础上，不依赖别人的意见；在善于团队协作的基础上，不依赖别人的帮助，这对于科技创新工作是不可或缺的。”他认为目前国内科研水平尽管有了显著发展，但在生物医药领域的源头创新还有相当长的路要走。科研人员需要更加重视原创成果的价值，坚定自身开拓创新的信念。

在国外学习期间，许杰对于导师蛋白质研究专家费里德里克·卢梭的一句话印象深刻：“科学探索可以自由地从好奇心出发，并最终产生可以被完全分享的知识，这弥足珍贵。”这也成了许杰科研道路上奋进的座右铭。他认为：“科学研究过程的驱动力应该是好奇心，即还原事情本来面目的兴趣和意志，而不应该受到其他因素的影响，更不能有偏向性。否则得出的结论不仅没有参考性，反而可能会产生误导。”

完成博士后学习以后，许杰立即回国继续开展研究，仁济医院消化科正聚焦消化道肿瘤的转化医学研究。在这里，他进一步夯实了临床研究的基础，更加注重基础研究与临床研究的结合。尤其是入选上海交通大学医学院“临床专职科研队伍”之后，参加了一系列临床研究的专项培训，比较快速地掌握了临床研究的设计和实施方法。

许杰由衷地感慨道：“实际上，临床研究培训让很多临床医生和科研人员颇有收获，也激发了医学研究的热情。”

发现生物标志物才有影响力

中国是大肠癌高发国家，发病率呈逐年上升趋势。晚期大肠癌的死亡率高，但是早期发现结直肠癌是个亟待解决的难题，因为缺少准确的筛查和诊断标志物。虽然肠镜检查能够准确地发现结直肠癌，但是这种检查带来的痛苦和不适感让大多数人不愿经常检查。基于血液和粪便等标本的检测又缺少准确性，使得很多人的早期肿瘤被漏诊，等发展成晚期肿瘤带来明显的症状时才发现疾病，从而失去了治愈的最佳机会。

早期诊断结直肠癌已经成为提高患者生存率的关键环节，而准确、易用的早期诊断标志物将成为抗击肿瘤的“利器”。许杰通过分析高通量测序实验结果，筛选具备标志物潜能的细菌种类，并从头原创设计PCR检测的靶基因和探针，在长期的临床队列研究中，不断接受反馈和改进实验方案，确定检测的技术指标，确保研究方案的创新性。

初步的研究结果非常理想：共生梭菌的PCR检测方法对早期结直肠癌的诊断具备较高的敏感性和特异性。为了促进研究成果的转化，许杰主导了相关发明专利的申请，这为该成果的进一步发展奠定了基础，初步具备了可转让的属性。相关的成果发表在具备重要影响力的EBiomedicine杂志。

正是这些前瞻性的生物标志物开发设计理念、确凿的数据和仁济医院消化科在本领域的影响力，使得多家医药公司前来洽谈合作事宜，希望能将这一重要的生物标志物开发为临床应用的诊断和筛查试剂盒。

目前研究团队已经和大型医药公司达成合作意向，进行诊断类医疗器械证书的申报工作。

▲许杰带领的研究团队在PD-L1的抑制剂研发方面取得重要突破

接连引发“研究亮点”

许杰他们还发现并且命名了一种新的癌相关基因“GAPLINC”，阐明了突变体p53通过GAPLINC非编码RNA影响肿瘤恶性度的新机制。该研究成果发表在《癌症研究》杂志后，受到《自然遗传学》编辑布鲁克的“研究亮点”评述，认为该研究阐明了消化道肿瘤发生的重要机制。这些研究获得了国际同行的高度关注，因此许杰在国际著名期刊《癌基因》连续发表了两篇综述，系统地阐述肿瘤中基因拷贝数变化带来的启示和临床应用价值。

许杰率先发现了ArhGAP30在其中的重要作用。通过基因表达和功能研究，许杰和房静远教授带领的科研小组揭示了ArhGAP30对p53乙酰化和功能的促进作用，并且发现ArhGAP30在大肠癌发生早期即发生明显的下调，并且其表达量可以作为肿瘤标记物，预示患者生存期的缩短。同时，还进行了大量的分子生物学、细胞生物学研究，证实了ArhGAP30对于大肠癌细胞凋亡和增值的重要影响。该研究成果在《自然通讯》期刊发表，被国际同行引用并获肯定性评述。

近年来肿瘤的靶向治疗和免疫治疗取得了比较长足的进展，为攻克肿瘤带来新的机遇。许杰带领的课题组在深入研究肿瘤发生机制的同时，进行了抗癌靶点的研究以及新型抗癌分子的开发。

由于胃肠癌的发生源于分子层面的改变，肿瘤存在很强的个体差异，所以要找到更有效的诊治方法，就必须在分子层面揭示发病过程，进行肿瘤的分子分型，对不同的肿瘤个体找到关键的致癌通路和干预靶点。由此，许杰强调基础研究并非不顾现实的阳春白雪，理论研究的终极价值在于应用和实践。基础研究要面向临床，最终解决临床问题，这也是许杰所在的仁济医院消化科很多课题研究的共识和起点。

在肿瘤免疫治疗方面，许杰课题组揭示了PD-L2蛋白在结直肠癌中的潜在靶向价值。结直肠癌的免疫检查点阻断疗法近年来受到高度关注，已广泛用于临床诊治。但是，目前常用的方法需要测试肿瘤组织中PD-L1蛋白，而此蛋白只在约12%的结直肠癌中有表达，因此准确率不高。许杰课题组发现PD-L2蛋白在结直肠癌中的表达率接近40%，比PD-L1更为广泛；PD-L2表达阳性的结直肠癌患者总体生存期和无病生存期均较PD-L2阴性的患者更短，该关联性在一组独立数据中得到了验证。该发现为免疫检查点阻断疗法提供了更为有效的新型标志物以及干预靶点，对开发免疫疗法具有潜在意义。

最近，他带领的研究团队在PD-L1的抑制剂研发方面取得重要突破，并在此基础上开发了PD-LYSO多肽，成为第一种靶向降解PD-L1蛋白的新型分子。目前，该多肽已经完成了发明专利的申请，相关研究论文也即将发表。

许杰说：“临床专职科研人员不仅是研究的参与者、更应成为研究的主体，承担起更重要的责任。转化医学研究紧贴临床，需要强有力的专职科研队伍支撑。医学研究具有长期和循序渐进的特点，因此临床专职科研队伍需要稳定和发展。从这些意义上讲，临床专职科研队伍的建设是促进临床研究可持续发展的重要举措。”

名医简介：

许杰：博士研究生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科。长期致力于消化道肿瘤的转化医学研究，作为第一发明人申请和获得多项国家发明专利。

作为通讯和共同通讯作者在国际重要期刊《自然》子刊以及《细胞》子刊等发表多篇研究论文；入选中组部“万人计划”青年拔尖人才、国家优青等人才计划、上海市东方学者特聘教授、浦江人才、曙光学者、青年科技启明星等人才计划。

承担国家重点研发计划课题、国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，作为第三完成人获得上海市科技进步一等奖，作为第四完成人获得国家科技进步二等奖。

作者：袁蕙芸 王昊宁
编辑：李晨琰
责任编辑：许琦敏

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