她的天才故事曾被改编成奥斯卡提名电影，夺她性命的罕见病治疗药经历百年终问世

2018年5月，多发性硬化被纳入中国《第一批罕见病目录》。就在三天前的7月23日，治疗这一疾病的首款口服型疾病修正治疗药物——由赛诺菲研发的奥巴捷（特立氟胺片）获得国家药品监督管理局批准在华上市。

这究竟是一种怎样的罕见病？其药物研发又经历了怎样的过程？

天才大提琴家的最后一躬

1973年2月的一天，英国伦敦。

在著名指挥家祖宾·梅塔的指挥下，伦敦新爱乐乐团正在演出艾尔加的大提琴协奏曲，独奏演员是仅28岁的英国天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾。

1959年，年仅14岁的杜普蕾开始了她的演奏生涯。第一次公开演奏艾尔加协奏曲，轰动一时，好评如潮。从此以后，艾尔加大提琴协奏曲成了杜普蕾的保留节目，给这位天才少女赢得了奖项无数。她1965年与伦敦交响乐团录制的艾尔加协奏曲是众多音乐爱好者的热门收藏。在许多行家的眼里，杜普蕾倾注心血的激情演奏，精准娴熟的行弓和指法，把艾尔加协奏曲完美诠释，至今无人能及。

然而今晚，挑剔的音乐评论人与老资格的交响乐爱好者却注意到了一些细微的变化，杜普蕾的行弓似乎不再像往日那般收发自如，力度的把控略微有点生硬；她的触弦似乎也不再像往日那样精准娴熟，流畅的滑动略微有点滞涩；她的神情似乎不再像往日那样忘我投入，凝重的面色略微显得痛楚……

协奏曲在第一主题的高潮中结束，听众们报以热烈的掌声，杜普蕾却瘫坐在演奏椅上，显得筋疲力尽。指挥家梅塔示意她和乐队一起向观众致谢，杜普蕾艰难地扶着椅子站起来，缓缓地向热爱她的听众深深地鞠了一躬。

这是杜普蕾在伦敦音乐舞台上的最后一躬，那一年她28岁。

不该中断的琴弦

在这场音乐会之前，杜普蕾已经感觉自己对肢体的控制出现了异常。这是一些常人难以发觉的细微变化，但是对于一个每天花很多时间行弓揉弦，靠拉琴过日子的演奏家来说，手指敏感度的细微变化是不可能被忽略的。

据杜普蕾自己后来的回忆，她发现自己“手指的敏感度正在逐步丧失，甚至感觉不出琴弓的份量，最后连打开琴盒都很困难了。”

她不能再演出了。离开音乐舞台之后，她开始从事音乐教学，但是健康状况仍在进一步恶化，让她也不得不放弃了。此后不久，她失去了行走和生活自理的能力，只能在轮椅里过日子。

1987年，天才杜普蕾的生命犹如烟花，在短暂绚丽的绽放之后，永远消失在了夜空里。她的故事后来被改编成电影《她比烟花还寂寞》（《Hilary and Jackie》），于1999年获奥斯卡、金球奖等10项电影奖提名。

夺走这位天才大提琴家生命的恶疾：多发性硬化（Multiple Sclerosis，简称MS）。

神经纤维的“绝缘体”被破坏

大脑就好像是一台非常复杂的精密仪器。

如果你看到过精密仪器的内部，就知道里面一定会有很多电线。脑科学家的研究发现，大脑里面也有很多 “电线”，脑科学家把这些“电线”称为“神经纤维”。像普通的电线一样，这些神经纤维也是用来传输电信号的。它们把我们的感官从外界接收到的信息，以电信号的方式传输到大脑，经过大脑的分析和处理之后，再发出指令，同样以电信号的方式，通过神经纤维发送到身体的各个部位，指挥和控制着我们的一举一动，哪怕是极其细微的举动。

如果你对仪器内部的结构观察得比较仔细，你还会发现，除了少数“裸线”之外，仪器里的大部分电线外边都是包裹着塑料或者是橡胶的绝缘层。电学的常识告诉我们，如果电线没有绝缘层，它们之间很容易发生短路，一根电线里的电流会“窜”到另一根电线里去，仪器就无法正常工作了，严重的短路还会烧坏仪器（如果没有保险丝的话），所以电线绝缘层的完好对于精密仪器的正常工作是至关重要的。

在常人大脑里，大多数神经纤维的外边也都包裹了一个绝缘层，科学家把这个绝缘层称为“神经髓鞘”。与电线的绝缘层一样，它起到了保护神经纤维、加快信号传导速度和减少信号衰减的作用，保证信号传递的准确性。

由此可见，就像电线的绝缘层一样，神经髓鞘的形成和维护对于大脑的正常工作也是至关重要的。

当神经髓鞘因为病变而遭到破坏时，神经纤维就失去了保护层。大脑发出的信号在失去保护层的神经纤维中传输时就会发生障碍，甚至影响神经中枢的功能，有可能出现紊乱（正如我们平时戏称的“神经搭错了”），患者可能表现出多种神经性疾病的症状，比如肢体麻木、肌肉痉挛、抽搐等等，严重影响了正常的生活与工作。

多发性硬化就是一种因为自身免疫体统病变而引起的神经髓鞘的破损和剥落，并最终影响神经纤维本身的病变以中枢神经系统中神经纤维炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病，目前致病机理尚不明确。

多发性硬化的百年历史

多发性硬化是法国神经科医生Jean-Martin Charcot在1868年首次提出的。在他之前，已经有病理解剖专家注意到了一些神经性疾病患者的神经髓鞘遭到了严重破坏，但是没有把它看成是一种独立的疾病。Jean-Martin Charcot总结了这些病理解剖的结果和自己在这个领域多年的临床实践，认为这种病症应该被列为一种新的疾病，把它称为“disease sclerose en plaques（硬化斑块疾病）”，特指神经纤维上的硬化斑块。

当时科学家对大脑的研究才刚刚开始，人体的免疫系统也没有被发现，所以对多发性硬化的认识也停留在病理解剖的形态层面，治疗手段更是不着边际，比如Charcot就给他的患者注射过金和银（离子），因为它们似乎对其它某种神经性疾病有点效果。

在其后的100多年里，随着脑研究的不断深入，科学家们发现了神经传导（nerve conduction）和动作电位（action potential），知道了大脑接收的信息和发出的指令都是通过电信号传输的。与此同时，科学研究也逐步揭示了那一层包裹在神经外面的髓鞘的结构与功能，发现了神经髓鞘对于神经传导的重要作用。

随着脑研究的不断深入，医学界对多发性硬化的认识也伴随着不断深入，对它的致病机理也有了很多新的了解。

一开始，大家以为是外来的有害物质（毒素、细菌、病毒等等）造成了神经髓鞘的病变，但是找来找去也没有找到“凶手”。

后来人体的免疫系统被发现了，有的科学家就开始怀疑有没有可能出了“家贼”（内源性的有害物质）？果然，1935年的动物实验证实了对免疫细胞的操作能引起多发性硬化的相似症状。

1947年，哥伦比亚大学的研究人员首次从多发性硬化患者的脊髓液里提取出了异常的免疫蛋白，将免疫系统跟多发性硬化联系了起来，而这种异常的免疫蛋白就成了确诊多发性硬化最重要的指标之一。

1980年代的磁共振造影技术的进步，让科学家在临床症状出现之前就可以检测到神经髓鞘的早期病变，是多发性硬化早期诊断的突破性成果。

痛苦不堪的典型症状

多发性硬化不是遗传性疾病，但是遗传上的特征所带来的风险是不一样的，有性别、人种和生活环境上的差异，比如患者人群中20-40岁的年轻女性就远远高于男性，所以多发性硬化又被称为“美女病”。此外，北欧白种人的后代是高发人群，而黄种人、黑人和北美印第安人的发病率就相对比较低。

另外研究人员还发现，悲伤过度也会增加多发性硬化的风险。据《纽约时报》转载，在意外事件中失去子女的家长，在其后的十年里，患上多发性硬化的风险几乎增加了一倍。可见悲伤的心情对大脑是有伤害的，而保持良好和乐观的情绪则有利于脑健康。

随着诊疗水平的提高，越来越多的神经性疾病患者被确诊为多发性硬化，这些患者的临床表现包括许多很典型的症状，比如肢体的麻木，尤其是手臂和腿脚。多发性硬化的其它症状还包括（但是不限于）视力的退化、长期的疲劳、大小便失禁、记忆力衰退、性功能丧失等等。

不难想象，多发性硬化会给患者带来诸多不便和痛苦，生活质量会受到严重的影响。接近半数的患者被确证后认为他们未来的前景黯淡，对他们的职业生涯打击很大，甚至不能保持正常的工作能力；超过半数的患者会因此感到孤独，以至于长期受到抑郁症或焦虑症的困扰；三分之一左右的患者会对周围的人隐瞒病情，生怕他们的病情会给亲友带来负面的影响，或者是害怕受到歧视或者其它不公的待遇。

与此同时，差不多半数患者的家属认为外界是很难理解照顾多发性硬化患者所需的精力和付出。

新药带来的新希望

在过去的100多年里，医药学的进步是巨大的，不少多发性硬化的症状现在都可以得到有效的控制，比如剧烈的肌肉的痉挛和抽搐可以直接对脊髓用药而得到有效的缓解。其他的症状，如大小便失禁、性功能丧失也有相应的药物可以进行一定的调解，但是如何对神经髓鞘的损伤进行修复却仍旧是医学界的一个难题。

1993年，世界上第一个针对多发性硬化本身（而非症状）的新型治疗药物（生物制品注射剂）上市了，临床研究显示它能够延缓和阻止神经髓鞘的进一步衰变，从而缓解多发性硬化发展。在随后的十几年里，更方便的小分子口服药物也研发成功了，其中就包括赛诺菲制药的奥巴捷（特立氟胺片Teriflunomide Tablets）。

前面提到，多发性硬化是自身免疫性疾病，此时的免疫系统“不分敌友”攻击神经纤维引起炎性脱髓鞘，进而导致中枢神经系统的功能性障碍。为抑制情况的恶化，需要对患者异常的免疫系统进行调控。尽管作用机理还不是十分明确，但是有多项研究结果表明特立氟胺作为免疫“调节剂”在多发性硬化中发挥治疗作用。

当免疫细胞应对外周干扰时，会出现“自身反应活性（Autoreactivity）”，免疫细胞的扩增就会加快，因此对扩增所需要的原材料，比如嘧啶（pyrimidine），的需求也会随之增加。特立氟胺则是通过抑制“双氢乳清酸（合成嘧啶的前体）脱氢酶”（dihydroorotate dehydrogenase，简称DHODH）来阻断增值所需的嘧啶，以致降低中枢神经系统嘧啶的贮存和自反应活性免疫细胞的扩增，从而减缓它们对神经髓鞘的损害。上述免疫调节作用是通过“从头合成”来特异的阻断活化的免疫细胞对嘧啶的需求，而不影响正常免疫细胞通过“补救途径”的稳态增值。

在多种动物疾病模型的实验中，奥巴捷显示了良好的耐受性和有效性，包括提高肢体敏感度和活动能力。就整体而言，新确诊的多发性硬化患者，如果能及时获得奥巴捷的治疗，继续恶化和复发的可能性也有显著的降低。

尽管我们现在还不能治愈多发性硬化，但是随着这些革命性药物在中国市场的出现，我们期待中国的多发性硬化患者可以走出阴影，获得更好的治疗，过上有尊严的生活。

作者：梁贵柏
编辑：李晨琰
责任编辑：唐闻佳

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