青春期大脑发育异常埋下成年后罹患精神分裂症的“种子”，我国科学家利用多国数据进行疾病研究
青春期大脑发育异常埋下了成年后罹患精神分裂症的“种子”。复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰课题组今天凌晨发表了最新研究成果，寻找到了导致青春期大脑发育异常的基因位点。这将有望帮助科学家揭示精神分裂症发病机制，为临床症状出现之前的超前干预研究提供新思路。
此前，课题组关于抑郁症的大脑发病机制，已在临床上证明了治疗效果。
过去，关于精神分裂症的神经发育障碍假说认为，大脑在青春期及成年早期进行神经突触修剪等过程中，遗传和环境共同造成了神经系统缺陷暴露，导致成年后精神症状致病风险增高。但是，这一假说迟迟未得到证明，也未寻找到关键位点。
▲截面图，蓝色表示和风险位点的相关性不显著，红色表示显著。
此次的研究的1万例影像遗传学数据全部来自英国、美国、荷兰等六个国家的20余所研究机构。这是我国科学家首次利用多国数据，用自己的改进算法，通过全脑全基因组范围搜索，找到了与青春期大脑壳核体积密切相关的基因位点同时也是精神分裂症的风险位点。简言之，具有导致青春期大脑壳核体积发育不正常的基因位点的人，也更有可能在成年后环境的激发下罹患精神分裂症。
精神疾病防治是当今世界各国面临的共同难题。中国的精神疾病发病率已经超过心脑血管疾病和恶性肿瘤，成为医疗体系的最大负担。同时，在全球范围内，精神疾病在青少年中发病率持续上升。但是，针对精神疾病发病机制的研究进展缓慢。此前，有研究积累了全世界范围内2万多例脑影像和基因数据，也未找到任何与大脑结构关联的精神疾病风险基因位点。
▲左图是精神分裂症的一个风险基因位点与全脑灰质体积关联性的3维空间分布；红色越深表示统计显著性越高，其次是黄色、绿色，统计显著性最低是蓝色。
▲右图是最显著的脑区（壳核）灰质体积与全基因组变异位点关联性的曼哈顿图。结果按照染色体序号排列。
大脑中，掌管着人的喜怒哀乐的部分，其实也掌管着大脑的多种疾病——帕金森、抑郁症、各类成瘾、精神分裂症都与人脑中掌管快乐和奖赏的部位密切相关。但是，得出这一看似简单的结论，复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰团队却投入了十多年时间。
基于大数据，2016年冯建峰团队发现，对奖励没兴趣、对惩罚太敏感是得抑郁症最根本的原因。进一步研究发现，大脑中调控睡眠质量出问题的区域，恰恰与抑郁症患者对惩罚过于敏感的区域相同。继续推进，课题组最新又发现，吸烟会降低脑惩罚功能的敏感性，喝酒则会升高对脑奖赏功能的敏感性，这与抑郁症患者的脑连接正好相反。而对于精神分裂症的研究也表明，风险基因造成影响的区域，同样也与奖励、惩罚的调控区域有关。
“此次研究难点在于大脑在不同年龄受不同遗传信息影响，此前的研究未严格控制这一混杂因素，导致重要的遗传信号被淹没。”研究团队主要成员、复旦大学类脑智能科学与技术研究院青年副研究员罗强介绍。课题组围绕这一研究关键点，经过三年的集中攻关，选取了14岁健康青少年脑结构影像数据，同时突破了传统的解剖学脑区划分限制，在全脑全基因组范围内开展无偏的探索性研究，首次找到了青少年大脑结构与基因位点之间最为显著的关联关系。
针对该结果，团队进一步开展了孟德尔随机化分析，发现了一条基因-大脑-精神分裂症的新通路：锌转运体SLC39A8基因rs13107325位点单核苷酸多态性的风险等位基因干扰青春期大脑壳核的正常发育，进而增加成年后患精神分裂症的风险。
由于课题组运用的全脑体素-全基因组关联分析方法使相关计算量激增至此前的四万倍，对计算能力提出了很大的挑战。针对这一难题，团队通过算法改进，将计算效率提高了上万倍，在不到一百个小时内完成了1600万次关联分析。
1月16日（美国当地时间），该课题组相关论文以《全脑体素-全基因组关联分析揭示具有精神分裂症风险的非同义突变位点与壳核体积相关》（“Voxel-wise and genome-wide association study reveals an association between a schizophrenia-risk nonsynonymous variant and putamen volume”）为题，发表于精神分裂症顶级杂志《美国医学会杂志·精神病学卷》（JAMA Psychiatry）。
作者：姜澎
编辑：储舒婷
责任编辑：姜澎
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