对新药创制，我们应更有自信

姜世勃(前排中)科研团队。(复旦大学供图)

■本报记者　姜澎

日前，姜世勃教授和陆路研究员联合开发的这一系列创新蛋白制剂，创造了多个国际首次，且仍在继续研发中。这些制剂从最初的研发到上市走过了一条漫长且并不轻松的路，而这也多多少少映射出我国新药研制的历程。姜世勃说，随着我国科研实力的提升，相信会有越来越多国际首创的成果和产品问世。

抗HPV生物蛋白制剂历经20年研发

此次获批上市的抗HPV的生物蛋白制剂其实来源于姜世勃教授20多年前的研究成果。

1996年，姜世勃在美国从事研究期间，发现牛奶中富含的一种乳球蛋白经过化学修饰后具有很好的抗HIV作用，有潜力开发成为一个可预防HIV性传播的蛋白制剂—杀微生物剂。其相关论文发表在国际顶尖医学杂志　《自然·医学》　后，多个国际知名药企联系他，希望能买断其专利，开发可预防HIV性传播的杀微生物剂。但此后不久，欧洲发生疯牛病，世界卫生组织临时通知慎用牛奶成分作药物开发，该修饰蛋白的后续开发中断。

1998年后，姜世勃带着他的专利与国内多家药企联系，希望能在中国将该蛋白制剂作为杀微生物剂开发上市。但当时很多人认为，这一杀微生物剂没有市场，拒绝与他合作研发。2006年到2007年间，姜世勃多次在　《柳叶刀》　和　《柳叶刀·感染病》　等国际一流杂志发文呼吁：“中国应研发具有自主知识产权的杀微生物剂来预防艾滋病的性传播。”

2011年，姜世勃作为国家“千人计划”特聘专家被引进到复旦大学医学分子病毒学教育部/卫生部重点实验室。他牵头发起并成立了“中国杀微生物剂联盟”，并在2013年申请到了“十二五”传染病重大专项基金用来研发预防HIV性传播的杀微生物剂。

山西锦波生物医药股份有限公司董事长杨霞担任该专项合作团队第五子课题组长。基于过去对宫颈疾病的研究，她认为，HPV和HIV的共感染率逐年升高是因为HPV感染造成阴道和宫颈粘膜破损，从而促进了HIV的感染。因此，复旦团队与山西锦波团队决定开展合作，研发具有同时抗HPV和HIV的双抗产品，既可以预防HIV和HPV性传播，也可以治疗HPV感染，预防宫颈癌的发生。

姜世勃和陆路一起带领实验室研究人员开展研究，结果发现经创新改造后的酸酐修饰化beta乳球蛋白—JB01具有非常强的体外抗HPV和HIV效果。并且JB01是带有大量负电荷的大分子蛋白，利用其与带有大量正电荷的病毒表面蛋白相互作用的物理机制，可高效阻断病毒感染。

因此，他们很快申请并获得技术专利保护。随后开展的抗HPV临床试验结果显示，使用这种含有JB01的生物蛋白敷料的治疗组HPV感染阴转率高达60.5%，而对照组的阴转率只有13.5%。所以，该生物蛋白制剂也很快作为医疗器械获得国家药监局的批准，已在全国多家医院使用，用于治疗HPV感染和预防宫颈癌。

快速上市，成全球唯一治疗HPV感染的蛋白制剂

“这一修饰蛋白我们已研究了20多年，虽然我们早已知道其抗HIV的效果，但要把它变成能用于临床的新药，还有很长的一段路。”姜世勃说。

在美国，一个新药从申请专利开始到获批临床应用，一般需要十多年研发时间和近十亿美元研发经费。姜世勃在1992年申请了抗HIV多肽的专利，其后罗氏公司投资了8.4亿美元开展临床试验，直到2003年才通过绿色通道获美国食药监局批准上市。在中国很少有药企愿意投入那么多的经费，花费那么长的时间来研发一个原创新药。

姜世勃团队不得不另辟蹊径，按医疗器械而不是一类新药进行申报。因为研究证实JB01生物蛋白敷料主要是通过其表面电荷所介导的物理机制阻断HPV感染，并且由于分子量大而不能入血，避免了对肝肾造成损伤的风险。最终，该生物蛋白制剂成为全球首个获准进入临床使用来治疗HPV感染的产品。

姜世勃在接受采访时说：“我明显地感觉到国家对成果转化越来越重视，让一些沉寂多年的好成果能够真正被开发并得以应用。”

在国家推动成果转化的大环境下，复旦大学与山西锦波生物医药股份有限公司进一步深化合作，以期能通过体制机制创新，促进高校成果的快速转化。

新药创制之难，不仅仅难在研发

HPV通过长期持续性感染，导致宫颈癌缓慢发生，所以宫颈癌是唯一一种可防可治的癌症。如果在癌变早期控制HPV感染就有可能阻止或延缓宫颈癌的发生发展。由于目前尚无特效的抗HPV药物，且人体自身的免疫系统会逐渐地清除HPV，因此，很多人认为HPV感染是不需要治疗的。

但事实上，一部分人是无法靠自身免疫系统来清除HPV的，因此发展成了宫颈癌，而且美国也正在开展治疗型疫苗的研究。这一“不需要治疗”的错误观点也严重影响了国内很多医院的临床医生，使得JB蛋白制剂在临床推广应用遇到很大的阻力。

在姜世勃看来，原创新药研发之难，不仅仅在于科研，还在于其他的影响因素。“不少人认为，发达国家没有研发出来的药物在中国是不太可能研发出来的。”姜世勃在接受记者采访时说，“但其实我国的科研实力已经非常雄厚，特别是国家‘千人计划’等项目实施后，一批国际领军科学家回到中国。中国人已经到了该对自己的科研有足够自信的时候了。”

作为国际杀微生物剂研究的领军人物之一，姜世勃说：“我们经过艰苦攻关，终于开发出了JB蛋白新型产品，该产品具有阻断HIV和HPV性传播的潜力。但目前该产品还急需在大规模人群上确证其效果。一旦确证，将为我国降低HIV性传播提供新的手段。”