上海科学家再次完成高难度蛋白质结构解析

 全长GCGR结构示意图：左为全长GCGR蛋白与小分子变构调节剂NNC0640以及拮抗性抗体mAb1结合的复合物晶体结构；右为全长GCGR蛋白与多肽配体NNC1702结合的复合物晶体结构。(中科院上海药物所供图)

本报讯　(首席记者  许琦敏)在细胞世界中，血糖怎样被释放到血液中，使血糖浓度升高？最近，上海科学家利用X射线蛋白晶体衍射技术，观察到了掌管血糖释放的蛋白质机器——胰高血糖素受体(GCGR)被启动的那一瞬间的景象。今天凌晨，英国《自然》杂志发表了这项研究成果。

    2型糖尿病是当今世界上最主要的慢性代谢性疾病之一，在中国，血糖异常的人超过一亿。人体内的血糖究竟是如何调节的？　GCGR是其中关键的一员——它可以启动机体提高血糖的程序。中国科学院上海药物研究所研究员吴蓓丽、赵强联合相关科研团队，成功解析了全长GCGR与胰高血糖素类似物NNC1702结合的复合物晶体结构。

    “这次我们解析的结构，非常接近于　GCGR在体内被启动的真实情况。”吴蓓丽在接受记者采访时说，GCGR是一个庞大的B型G蛋白偶联受体，一部分“身体”在细胞膜上，如针脚般七次跨越细胞膜；另外一部分在细胞外。由于结构庞大，这类蛋白质的结晶非常困难，所以要清楚看到它的结构难度非常高。去年，吴蓓丽和赵强课题组用一种小分子和一种抗体蛋白，稳定住GCGR，看到了它平静时的模样。而这次，他们则挑战更高难度，窥探它被胰高血糖素激活起来的样子。

    弹簧棒状一样的胰高血糖素是怎样启动这个庞然大物的呢？　科学家在结构解析后推测出了令人吃惊的启动方式：胰高血糖素会将自己的一头先伸进GCGR细胞外的那部分，紧接着GCGR就开始挪动整个庞大的身躯———连接细胞内外两部分的连接肽开始像拧毛巾一样，从扁平变成卷曲，再带动整个GCGR去将胰高血糖素抱个满怀。就这样，GCGR改变了整个构象，从平静状态进入激活状态，开启一系列信号分子，最终让机体释放糖原，提升血液中的糖浓度。

    吴蓓丽说，GCGR是治疗2型糖尿病药物的重要靶点，以前由于不清楚它的结构，使人们对它如何识别信号、转导信息的机制难以清晰了解，以致目前还没有以它为靶点的药物问世。而这个研究则迈出了关键一步。他们刚获得GCGR高达3埃的精细结构，就立刻将它交给研究药物设计、药物化学、药物机理等方向的同事，开始遴选新药“苗子”。

    此外，他们还运用各种手段，探索GCGR在一系列不同功能状态下构象的动态变化，使人们对GCGR的了解不断深入。